오가노이드 연구 R334W
적어도 하나의 R334W 돌연변이를 갖는 CF 환자의 장 오가노이드에서 CFTR 조절제에 대한 반응
연구 개요
상세 설명
근거: CF는 음이온 채널인 CFTR 단백질을 암호화하는 '낭포성 섬유증 막전도 조절자(CFTR)' 채널의 돌연변이로 인해 발생합니다. 2000개 이상의 서로 다른 CFTR 돌연변이가 설명되었습니다. CFTR 조절제 약물은 초기 단백질의 폴딩 및 트래피킹(교정제)을 개선하거나 세포막(강화제)에서 채널 개방을 개선하여 근본적인 단백질 결함을 치료합니다. 유럽 연합에서 CFTR 조절제를 사용한 치료는 F508del에 대해 동형 접합체이거나 클래스 III 돌연변이 또는 제한된 수의 잔류 기능 돌연변이 중 하나를 지닌 환자에 대해서만 승인되었습니다.
R334W-CFTR 돌연변이는 CFTR2에서 질병을 유발하는 것으로 기술된 드문 돌연변이(유럽 CF 레지스트리 ECFSPR의 270명 대상)입니다. 임상적으로 R334W 환자의 36%만이 췌장 기능이 부족하고 CFTR2 데이터베이스에 있는 모든 환자의 평균 연령이 CF 및 2개의 알려진 질병을 가진 환자보다 약간 더 나이가 많기 때문에(22세) 임상적으로 이러한 피험자에서 잔류 CFTR 기능에 대한 증거가 있습니다. 돌연변이 유발(20년). 반면에 R334W 환자는 평균적으로 높은 땀 염화물(평균 95mmol/L)과 심각한 폐 질환을 보입니다. CFTR 데이터베이스[1]에 보고된 그들의 평균 FEV1은 돌연변이를 일으키는 F508del CF를 가진 다른 환자들의 평균 FEV1과 매우 유사합니다. Leuven 클리닉에는 60세이고 매우 심각한 폐 질환(FEV1은 40대 초반)이 있는 R334W/F508del을 가진 한 명의 피험자가 있습니다.
FRT(피셔 랫트 갑상선) 세포에서 연구하고 야생형과 비교할 때 R334W 돌연변이는 세포막에서 정상 수준의 단백질을 생성하지만 야생형의 1.3%로 기능(단락 전류 측정)이 매우 크게 감소하는 것으로 보고되었습니다. 유형. 반면에 강화제 ivacaftor를 추가한 후 CFTR 기능의 구조는 매우 제한적입니다: 정상의 1%에서 5%.
이종 시스템에서의 발현과 달리, 장 오가노이드는 환자 특정 물질에서 CFTR 기능을 연구할 수 있습니다. Leuven 클리닉에서 F508del/R334W 환자의 장 오가노이드에서 테스트했을 때, 이 돌연변이는 CFTR 강화제 또는 교정제를 추가하기 전에도 더 높은 포스콜린 농도에서 포스콜린 유도 부종에 의해 기록된 일부 잔류 기능을 초래했습니다. 그러나 ivacaftor를 추가하고 lumacaftor를 약간 추가하면 기능이 보통에서 양호하게 회복됩니다. 구조 정도(FIS 결과)는 F508del 동형접합 개체와 클래스 III 돌연변이 개체에서 보이는 것 사이의 중간입니다. M Amaral 교수의 연구실에서 F508del/R334W에 대해 이형 접합체인 3명의 피험자에서 유사한 결과를 얻었습니다(비강 세포 및 장 오가노이드에서 결과). R334W/R746X를 사용하는 피험자로부터 오가노이드의 CFTR 기능적 구조는 또한 오가노이드의 네덜란드 위트레흐트 그룹에 의해 보고되었습니다. luma/iva에 의해 유도된 포스콜린 유도 부종은 게이팅 돌연변이를 갖는 피험자로부터의 오가노이드에서 iva로 관찰된 반응과 F508del 동형접합 피험자로부터 유래된 오가노이드에서 luma/iva로 관찰된 반응 사이에 있었습니다. 이러한 결과는 R334W가 TEZ/IVA 치료에 적합한 후보가 될 수 있음을 시사합니다.
이 프로토콜에 설명된 연구는 임상 시험도 포함하는 더 큰 프로젝트의 첫 번째 단계가 될 것입니다. 현재 연구에서 돌연변이 R334W를 가진 환자의 오가노이드 반응은
CFTR-조절자는 시험관내 반응을 확인하기 위해 시험될 것이다. 별도의 프로토콜로 제출된 중재적 임상 시험은 이후 동일한 환자의 생체 내 조절제에 대한 반응을 평가할 것입니다. 따라서 임상 시험은 이 프로토콜의 일부가 아닙니다.
연구 유형
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Leuven, 벨기에
- University Hospital of Leuven
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Barcelona, 스페인
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Genova, 이탈리아
- Instituto G. Gaslini
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Milan, 이탈리아
- Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
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Roma, 이탈리아
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
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Roma, 이탈리아
- Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
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Verona, 이탈리아
- Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
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Lisboa, 포르투갈
- Hospital Santa Maria
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Lyon, 프랑스
- Centre Hospitalier Lyon Sud
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Montpellier, 프랑스
- Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
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Paris, 프랑스
- Hôpital Cochin
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Paris, 프랑스
- Hôpital Necker
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
이 연구에 참여할 자격이 있으려면 피험자가 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
CF 진단이 확인된 남성 또는 여성. 주제에는 다음이 있어야 합니다.
ㅏ. 만성 기침 및 가래 생성, 지속적인 흉부 방사선 사진 이상 또는 쌕쌕거림 및 공기 갇힘으로 나타나는 기도 폐쇄와 같은 하나 이상의 특징적인 표현형 특징; 또는 형제자매의 CF 병력; 또는 양성 신생아 선별 검사 결과;
- 두 개의 CFTR 돌연변이가 확인되었으며 그 중 하나는 R334W이거나 R334W 돌연변이만 확인되었으며 땀 염화물 값은 60mmol/L 이상입니다.
- 만 12세 이상
- 피험자는 정보에 입각한 동의서(ICF) 및/또는 동의(12~16세 대상)에 서명하고 날짜를 기입합니다.
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 잠재적 피험자는 참여에서 제외됩니다.
피험자는 다음 CFTR 돌연변이 중 하나를 가지고 있습니다.
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A>G, S945L, S977F, R1070W+ A, 3272 26A>G, 3849+10kbC>T
- 치질 및 최근 직장 출혈의 병력
- FEV1 90% 초과 예측 또는 30% 미만 예측
- 폐 이식의 역사.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: CF 및 R334W 돌연변이가 있는 피험자
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흡입 생검 또는 겸자 생검
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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장 오가노이드의 CFTR 조절제에 대한 반응: Forskolin(0.8 µmol/L)으로 자극한 후 tezacaftor+ivacaftor를 추가하여 Forskolin 유도 부종 증가
기간: 연구 완료 시(직장 생검을 수행하거나 바이오뱅크에서 오가노이드를 회수하고 FIS를 수행한 경우), 평균 2개월
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직장 오가노이드의 FIS(Forskolin Induced Swelling) 분석에서 tezacaftor+ivacaftor에 대한 반응
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연구 완료 시(직장 생검을 수행하거나 바이오뱅크에서 오가노이드를 회수하고 FIS를 수행한 경우), 평균 2개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (예상)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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