Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Органоидное исследование R334W

13 апреля 2023 г. обновлено: Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Ответ на CFTR-модуляторы в кишечных органоидах пациентов с муковисцидозом, имеющих по крайней мере одну мутацию R334W

В отличие от того, что наблюдается в клетках FRT, ректальные органоиды пациентов с мутацией R334W действительно реагируют на модуляторы CFTR ивакафтор и люмакафтор. В настоящем исследовании будет изучен ответ на модуляторы в органоидах 30 пациентов с муковисцидозом и мутацией R334W, чтобы обеспечить дальнейшую стратификацию для будущих клинических испытаний по оценке клинического эффекта ивакафтора/тезакафтора у пациентов с муковисцидозом и мутацией R334W.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Обоснование: МВ вызывается мутациями в канале «муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR)», который кодирует белок CFTR, анионный канал. Описано более 2000 различных мутаций CFTR. Препараты-модуляторы CFTR воздействуют на лежащий в основе дефект белка, улучшая укладку и транспортировку растущего белка (корректоры) или улучшая открытие каналов на клеточной мембране (потенциаторы). В Европейском союзе лечение модуляторами CFTR было одобрено только для пациентов, гомозиготных по F508del или носителей мутации класса III или одной из ограниченного числа мутаций остаточной функции.

Мутация R334W-CFTR является редкой мутацией (270 субъектов в Европейском регистре CF ECFSPR), описанной в CFTR2 как вызывающая заболевание. Клинически имеются доказательства остаточной функции CFTR у этих субъектов, поскольку только 36% пациентов с R334W имеют недостаточность поджелудочной железы, а средний возраст всех пациентов в базе данных CFTR2 немного старше (22 года), чем у пациентов с МВ и 2 известными заболеваниями. вызывающие мутации (20 лет). С другой стороны, пациенты с R334W имеют в среднем высокое содержание хлоридов в поте (в среднем 95 ммоль/л) и тяжелое заболевание легких; их средний ОФВ1, указанный в базе данных CFTR [1], очень похож на средний показатель у других пациентов с мутацией, вызывающей МВ F508del. В клинике Левен у нас есть один пациент с R334W/F508del, которому 60 лет, у него очень тяжелое заболевание легких (ОФВ1 ниже 40).

При изучении клеток FRT (щитовидная железа крысы Фишера) и по сравнению с клетками дикого типа мутация R334W, как сообщается, приводит к нормальным уровням белка в клеточной мембране, но очень сильно снижает функцию (измерение тока короткого замыкания) 1,3% клеток дикого типа. тип. С другой стороны, восстановление функции CFTR после добавления потенциатора ивакафтора очень ограничено: от 1% до 5% от нормы.

В отличие от экспрессии в гетерологичных системах, кишечные органоиды позволяют изучать функцию CFTR в материале, специфичном для пациента. При тестировании кишечных органоидов пациента с F508del/R334W в клинике Левена эта мутация привела к некоторой остаточной функции, подтвержденной форсколин-индуцированным отеком при более высоких концентрациях форсколина, даже до добавления потенциатора или корректора CFTR. Однако добавление ивакафтора и, в меньшей степени, люмакафтора приводит к умеренному или хорошему восстановлению функции; степень спасения (результат FIS) является промежуточной между таковой, наблюдаемой у гомозиготных субъектов F508del и у субъектов с мутацией класса III. Сопоставимые результаты получены в лаборатории проф. М. Амарала у 3 субъектов, гетерозиготных по F508del/R334W (результаты для носовых клеток и кишечных органоидов). Функциональное спасение CFTR в органоидах от субъекта с R334W / R746X также сообщается голландской группой из Утрехта в органоидах; индуцированный форсколином отек, индуцированный luma/iva, снова находился между реакцией, наблюдаемой на iva в органоидах от субъектов с мутациями gating, и на luma/iva в органоидах, происходящих от гомозиготных субъектов по F508del. Эти данные свидетельствуют о том, что R334W может быть подходящим кандидатом для лечения TEZ/IVA.

Исследование, описанное в этом протоколе, станет первым этапом более крупного проекта, который также включает клиническое испытание. В настоящем исследовании изучена реакция органоидов пациентов с мутацией R334W на доступные

Модуляторы CFTR будут протестированы для определения ответа in vitro. Интервенционное клиническое исследование, представленное в виде отдельного протокола, впоследствии оценит ответ на модуляторы in vivo у тех же пациентов. Таким образом, клиническое испытание не является частью этого протокола.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Бельгия
      • Leuven, Бельгия
        • University Hospital of Leuven
  • Испания
      • Barcelona, Испания
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
  • Италия
      • Genova, Италия
        • Instituto G. Gaslini
      • Milan, Италия
        • Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
      • Roma, Италия
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
      • Roma, Италия
        • Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
      • Verona, Италия
        • Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
  • Португалия
      • Lisboa, Португалия
        • Hospital Santa Maria
  • Франция
      • Lyon, Франция
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Montpellier, Франция
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
      • Paris, Франция
        • Hôpital Cochin
      • Paris, Франция
        • Hopital Necker

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 12 лет до 99 лет (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

    1. Мужчина или женщина с подтвержденным диагнозом МВ. Тема должна иметь следующее:

      а. Один или несколько характерных фенотипических признаков, таких как хронический кашель и выделение мокроты, стойкие отклонения на рентгенограмме грудной клетки или обструкция дыхательных путей, проявляющаяся хрипами и задержкой воздуха; или история МВ у брата или сестры; или положительный результат скринингового теста новорожденных;

    2. Идентифицированы две мутации CFTR, одна из которых представляет собой R334W ИЛИ только идентифицированную мутацию R334W и значение хлорида пота выше 60 ммоль/л.
    3. Возраст 12 лет и старше
    4. Субъект подписывает и датирует форму информированного согласия (ICF) и/или соглашается (для субъектов от 12 до 16 лет).

Критерий исключения:

  • Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия:

    1. Субъект имеет одну из следующих мутаций CFTR:

      Г551Д, Г1244Э, Г1349Д, Г178Р, Г551С, С1251Н, С1255П, С549Н, С549Р, Р117Х, П67Л, Р117К, Л206В, Р352К, А455Е, Д579Г, 711+3А>Г, С945Л+3А>Г, С945Л+С977Ф, Д1272В, Д1070В> А, 3272 26А>Г, 3849+10кбС>Т

    2. Геморрой в анамнезе и недавнее ректальное кровотечение
    3. ОФВ1 выше 90% от должного или ниже 30% от должного при стабильном заболевании
    4. История трансплантации легких.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Другой
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Субъекты с МВ и мутацией R334W
Процедура: Ректальная биопсия
Аспирационная биопсия или щипцовая биопсия

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Реакция кишечных органоидов на CFTR-модулятор: увеличение индуцированного форсколином отека путем добавления тезакафтора + ивакафтора после стимуляции форсколином (0,8 мкмоль/л)
Временное ограничение: По завершении исследования (когда выполняется ректальная биопсия или когда органоиды извлекаются из биобанка и выполняется FIS), в среднем 2 месяца
Ответ на тезакафтор + ивакафтор в анализе форсколин-индуцированного отека (FIS) в ректальных органоидах
По завершении исследования (когда выполняется ректальная биопсия или когда органоиды извлекаются из биобанка и выполняется FIS), в среднем 2 месяца

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Соавторы

KU Leuven
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
University of Lisbon

Следователи

  • Главный следователь: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Ожидаемый)

1 марта 2020 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 сентября 2020 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 марта 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 января 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 февраля 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

5 февраля 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

18 апреля 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 апреля 2023 г.

Последняя проверка

1 февраля 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • ORGANOID-R334W

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться