Organoiditutkimus R334W
Vaste CFTR-modulaattoreihin suoliston organoideissa potilailla, joilla on vähintään yksi R334W-mutaatio
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut: CF:n aiheuttavat mutaatiot "Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)" -kanavassa, joka koodaa CFTR-proteiinia, anionikanavaa. Yli 2000 erilaista CFTR-mutaatiota on kuvattu. CFTR-modulaattorilääkkeet hoitavat taustalla olevaa proteiinivirhettä parantamalla syntyvän proteiinin laskostumista ja kauppaa (korjaaja) tai parantamalla kanavan avautumista solukalvossa (potentiaattori). Euroopan unionissa hoito CFTR-modulaattoreilla on hyväksytty vain potilaille, jotka ovat homotsygoottisia F508delin suhteen tai joilla on luokan III mutaatio tai yksi rajoitetusta määrästä jäännösfunktiomutaatioita.
R334W-CFTR-mutaatio on harvinainen mutaatio (270 koehenkilöä eurooppalaisessa CF-rekisterissä ECFSPR), joka kuvataan CFTR2:ssa sairauden aiheuttajaksi. Kliinisesti on näyttöä jäännös-CFTR-toiminnasta näillä koehenkilöillä, koska vain 36 %:lla potilaista, joilla on R334W, on haiman vajaatoiminta ja kaikkien potilaiden keski-ikä CFTR2-tietokannassa on hieman vanhempi (22 vuotta) kuin potilailla, joilla on CF ja 2 tunnettua sairautta. aiheuttaa mutaatioita (20 vuotta). Toisaalta potilailla, joilla on R334W, on keskimäärin korkea hikikloridi (keskiarvo 95 mmol/L) ja vakava keuhkosairaus; niiden CFTR-tietokantaan raportoitu FEV1-keskiarvo [1] on hyvin samanlainen kuin muiden potilaiden, joilla on F508del CF:n aiheuttama mutaatio. Leuvenin klinikalla meillä on yksi R334W/F508del-potilas, joka on 60-vuotias ja jolla on erittäin vaikea keuhkosairaus (FEV1 40-vuotiaana).
Kun R334W-mutaation on tutkittu FRT-soluilla (Fisher-rotta kilpirauhas) ja verrattuna villityyppiin, R334W-mutaation on raportoitu aiheuttavan normaaleja proteiinitasoja solukalvossa, mutta heikentävän huomattavasti toimintaa (oikosulkuvirran mittaus) 1,3 % villiarvosta. tyyppi. Toisaalta CFTR-toiminnan pelastus on hyvin rajallista tehostimen ivakaftorin lisäämisen jälkeen: 1 % - 5 % normaalista.
Toisin kuin ekspressio heterologisissa systeemeissä, suoliston organoidit mahdollistavat CFTR-toiminnan tutkimuksen potilasspesifisessä materiaalissa. Kun tämä mutaatio testattiin Leuvenin klinikalla F508del/R334W-potilaan suolistoorganoideissa, tämä mutaatio johti jäännöstoimintoon, joka dokumentoitiin forskoliinin aiheuttaman turvotuksen avulla korkeammilla forskoliinipitoisuuksilla, jopa ennen CFTR:n tehostajan tai korjaajan lisäämistä. Kuitenkin ivakaftorin ja vähäisemmässä määrin lumakaftorin lisääminen johtaa kohtalaiseen tai hyvään toiminnan pelastamiseen; pelastusaste (FIS-tulos) on F508del-homotsygoottisten koehenkilöiden ja luokan III mutaatiopotilaiden välillä havaitun tason välillä. Vertailukelpoiset tulokset saatiin prof M Amaralin laboratoriossa 3 koehenkilöllä, jotka ovat heterotsygoottisia F508del/R334W:lle (tulokset nenäsoluissa ja suoliston organoideissa). Hollantilainen Utrecht-ryhmä raportoi myös organoideissa tehdystä CFTR-toiminnallisesta pelastuksesta henkilöltä, jolla on R334W/R746X; Luman/ivan indusoima forskoliinin aiheuttama turvotus oli jälleen vasteen välillä, joka havaittiin iva:lla organoideilla kohteista, joilla oli porttimutaatioita, ja luma/iva:lla havaitun vasteen välillä F508del-homotsygoottisista koehenkilöistä johdetuissa organoideissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että R334W saattaa olla sopiva ehdokas TEZ/IVA-hoitoon.
Tässä protokollassa kuvattu tutkimus on ensimmäinen askel laajemmassa hankkeessa, joka sisältää myös kliinisen tutkimuksen. Tämän tutkimuksen avulla potilaiden organoidien vaste, joilla on mutaatio R334W, käytettävissä
CFTR-modulaattorit testataan in vitro -vasteen tunnistamiseksi. Erillisenä protokollana toimitettavassa interventiotutkimuksessa arvioidaan myöhemmin samojen potilaiden vaste modulaattoreille in vivo. Kliininen tutkimus ei siis ole osa tätä protokollaa.
Opintotyyppi
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Leuven, Belgia
- University Hospital of Leuven
-
-
-
-
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
-
-
-
-
Genova, Italia
- Instituto G. Gaslini
-
Milan, Italia
- Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
-
Roma, Italia
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
Roma, Italia
- Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
-
Verona, Italia
- Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
-
-
-
-
-
Lisboa, Portugali
- Hospital Santa Maria
-
-
-
-
-
Lyon, Ranska
- Centre Hospitalier LYON SUD
-
Montpellier, Ranska
- Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
-
Paris, Ranska
- Hôpital Cochin
-
Paris, Ranska
- Hopital Necker
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
Mies tai nainen, jolla on vahvistettu CF-diagnoosi. Aiheessa tulee olla seuraavat tiedot:
a. Yksi tai useampi tyypillinen fenotyyppinen piirre, kuten krooninen yskä ja ysköksen eritys, jatkuvat rintakehän röntgenkuvan poikkeavuudet tai hengitysteiden tukkeuma, joka ilmenee hengityksen vinkumisesta ja ilmaluukusta; tai sisaruksen CF-historia; tai positiivinen vastasyntyneen seulontatestitulos;
- Kaksi CFTR-mutaatiota tunnistettu, joista toinen on R334W TAI vain R334W-mutaatio tunnistettu ja hikikloridiarvo yli 60 mmol/l
- Ikä 12 vuotta ja vanhempi
- Tutkittava allekirjoittaa ja päiväää tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja/tai suostumuksen (12–16-vuotiaille).
Poissulkemiskriteerit:
Mahdollinen tutkittava, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta:
Kohdehenkilöllä on yksi seuraavista CFTR-mutaatioista:
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, R352Q, A455E, R352Q, A455E, R352Q, A455E, D51W, 7W, 79+3A A, 3272 26A>G, 3849+10kbC>T
- Anamneesi peräpukamia ja viimeaikainen peräsuolen verenvuoto
- FEV1 yli 90 % tai alle 30 % ennustettu vakaan taudin aikana
- Keuhkonsiirron historia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Koehenkilöt, joilla on CF- ja R334W-mutaatio
|
Imubiopsia tai pihdibiopsia
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaste CFTR-modulaattorille suoliston organoideissa: Forskolinin aiheuttaman turvotuksen lisääntyminen lisäämällä tetsakaftoria + ivakaftoria forskoliinilla stimulaation jälkeen (0,8 µmol/l)
Aikaikkuna: Tutkimuksen päätyttyä (kun tehdään peräsuolen biopsia tai kun organoidit otetaan biopankista ja FIS on tehty) keskimäärin 2 kuukautta
|
Vaste tetsakaftorille+ivakaftorille Forskolin Induced Swelling (FIS) -määrityksessä peräsuolen organoideissa
|
Tutkimuksen päätyttyä (kun tehdään peräsuolen biopsia tai kun organoidit otetaan biopankista ja FIS on tehty) keskimäärin 2 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ORGANOID-R334W
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .