类器官研究 R334W
至少有一个 R334W 突变的 CF 患者肠道类器官对 CFTR 调节剂的反应
研究概览
详细说明
基本原理：CF 是由“囊性纤维化跨膜电导调节器 (CFTR)”通道中的突变引起的，该通道编码 CFTR 蛋白，一种阴离子通道。 已经描述了超过 2000 种不同的 CFTR 突变。 CFTR 调节剂药物通过改善新生蛋白质的折叠和运输（校正剂）或通过改善细胞膜上的通道开放（增效剂）来治疗潜在的蛋白质缺陷。 在欧盟，CFTR 调节剂治疗仅被批准用于 F508del 纯合子或携带 III 类突变或少数残余功能突变之一的患者。
R334W-CFTR 突变是一种罕见突变（欧洲 CF 登记 ECFSPR 中有 270 名受试者），在 CFTR2 中被描述为致病。 临床上有证据表明这些受试者存在残余 CFTR 功能，因为只有 36% 的 R334W 患者胰腺功能不全，并且 CFTR2 数据库中所有患者的平均年龄比患有 CF 和 2 种已知疾病的患者稍大（22 岁）导致突变（20 年）。 另一方面，R334W 患者的平均汗液氯化物含量较高（平均 95 mmol/L）和严重的肺部疾病；他们向 CFTR 数据库 [1] 报告的平均 FEV1 与其他 F508del CF 导致突变的患者非常相似。 在鲁汶诊所，我们有一位 R334W/F508del 受试者，他今年 60 岁，患有非常严重的肺部疾病（FEV1 低于 40 多岁）。
当在 FRT（Fisher 大鼠甲状腺）细胞中进行研究并与野生型相比时，据报道 R334W 突变会在细胞膜上产生正常水平的蛋白质，但 1.3% 的野生型细胞的功能（短路电流测量）大大降低类型。 另一方面，在添加增效剂 ivacaftor 后，对 CFTR 功能的挽救非常有限：从正常的 1% 到 5%。
与异源系统中的表达相比，肠道类器官允许研究患者特定材料中的 CFTR 功能。 当在鲁汶诊所对 F508del/R334W 患者的肠道类器官进行测试时，这种突变导致了一些残留功能，这些功能由毛喉素在较高毛喉素浓度下引起的肿胀记录，甚至在添加 CFTR 增效剂或校正剂之前也是如此。 然而，添加 ivacaftor 和较小程度的 lumacaftor 可中度至良好地挽救功能；挽救程度（FIS 结果）介于 F508del 纯合子受试者和 III 类突变受试者之间。 M Amaral 教授的实验室在 F508del/R334W 的 3 名复合杂合受试者中获得了可比较的结果（鼻细胞和肠类器官的结果）。 荷兰乌得勒支类器官研究小组也报道了使用 R334W/R746X 对受试者的类器官进行 CFTR 功能性拯救；由 luma/iva 诱导的毛喉素引起的肿胀再次介于 iva 在来自门控突变受试者的类器官中观察到的反应与 luma/iva 在源自 F508del 纯合子受试者的类器官中观察到的反应之间。 这些发现表明 R334W 可能是 TEZ/IVA 治疗的合适候选者。
本协议中描述的研究将是一个更大项目的第一步，该项目还包括临床试验。 通过本研究，R334W 突变患者的类器官对可用药物的反应
将测试 CFTR 调节剂以确定体外反应。 作为单独方案提交的介入性临床试验随后将评估同一患者体内对调节剂的反应。 因此，临床试验不是该协议的一部分。
研究类型
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Genova、意大利
- Instituto G. Gaslini
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Milan、意大利
- Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
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Roma、意大利
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Roma、意大利
- Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
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Verona、意大利
- Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
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Leuven、比利时
- University Hospital of Leuven
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Lyon、法国
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Montpellier、法国
- Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
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Paris、法国
- Hôpital Cochin
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Paris、法国
- Hopital Necker
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Lisboa、葡萄牙
- Hospital Santa Maria
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Barcelona、西班牙
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
为了有资格参与本研究，受试者必须满足以下所有标准：
确诊为 CF 的男性或女性。 主题必须具有以下内容：
A。 一种或多种典型的表型特征，例如慢性咳嗽和咳痰、持续的胸片异常，或气道阻塞表现为喘息和空气潴留；或兄弟姐妹有 CF 病史；或新生儿筛检结果呈阳性；
- 鉴定出两个 CFTR 突变，其中一个是 R334W 或仅鉴定出 R334W 突变且汗液氯化物值高于 60 mmol/L
- 12岁及以上
- 受试者将签署知情同意书 (ICF) 并注明日期和/或同意（适用于 12 至 16 岁的受试者）。
排除标准：
符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在参与之外：
受试者具有以下 CFTR 突变之一：
G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N、S549R、R117H、P67L、R117C、L206W、R352Q、A455E、D579G、711+3A>G、S945L、S977H+、R15>702 A, 3272 26A>G, 3849+10kbC>T
- 有痔疮病史和近期直肠出血
- FEV1 在疾病稳定期间高于预测值的 90% 或低于预测值的 30%
- 肺移植史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：具有 CF 和 R334W 突变的受试者
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抽吸活检或镊子活检
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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对肠道类器官中 CFTR 调节剂的反应：在用毛喉素 (0.8 µmol/L) 刺激后，通过添加 tezacaftor+ivacaftor 增加毛喉素引起的肿胀
大体时间：研究完成时（进行直肠活检或从生物库中提取类器官并进行 FIS 时），平均 2 个月
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在直肠类器官毛喉素诱导肿胀 (FIS) 测定中对 tezacaftor+ivacaftor 的反应
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研究完成时（进行直肠活检或从生物库中提取类器官并进行 FIS 时），平均 2 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：François Vermeulen, MD PhD、Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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