リンパ球浸潤蓄積を誘発する癌におけるCyPep-1注射 (CICILIA)

包含基準:

フェーズ I およびフェーズ IIa アーム A および C の場合:

1. -組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（切除不能）または転移性腫瘍（固形腫瘍またはリンパ腫） CyPep-1悪性腫瘍（リンパ腫を含む）の腫瘍内注射のためのアクセス可能な腫瘍病変を伴う以下のいずれかである：

   1. 標準治療に難治性
   2. 適切と考えられる標準治療がない疾患を患っている。 IT注射が実施される可能性のある腫瘍の転移性沈着物（皮膚/皮下病変およびリンパ節の転移性沈着物を含む）は適格です。 純粋な皮膚浸潤 (例: 乳癌皮膚癌腫症) は不適格です。
2. -注射用の1〜3個の非潰瘍性の経皮的にアクセス可能な病変であり、iRECISTの定義に従って測定可能。 他のすべての腫瘍病変は、有効性のフォローアップのために選択できますが、CyPep-1による治療を受けることはありません。

3. -スクリーニング時および6週目の生検に適した腫瘍病変（以前に照射されていない）の存在。

   アーム C の場合:

4. 画像検査により少なくとも 1 つの肝転移の存在を確認。
5. -被験者は、正確かつ連続的に測定できる1つ以上の転移性肝病変に等しい測定可能な疾患を持っている必要があります 寸法は1cmを超え、CT（コンピューター断層撮影）で測定した場合、最長直径は1cm以上ですスキャンまたは磁気共鳴画像法 (MRI)。 転移性肝病変は、以前に局所療法を受けた領域にあってはなりません。

6. 50% を超える放射線学的に目に見える壊死を伴う注射用の転移性肝病変は避けなければならず、腫瘍の腫れが胆嚢管の閉塞や出血のリスクにつながらない場所に病変を配置する必要があります。

   アーム D の場合:

7. -組織学的または細胞学的に確認された進行性（切除不能なステージIII）または転移性（ステージIV：M1a）黒色腫の診断は、標準治療では不治と見なされています。 転移性黒色腫の場合、遠位の皮膚、皮下、またはリンパ節への転移のみが許可されます。

8. -以前にICIにさらされ、SITC免疫療法耐性タスクフォースに従って分類され、次のいずれかを満たす：

   a.一次耐性があります: PD-(L)-1 阻害剤への曝露が 6 週間以上で、以下のいずれかとして最良の反応が得られます: i. PD、ii。 6か月未満のSD。 b. 二次耐性がある: PD-(L)-1 阻害剤への曝露が 6 週間以上で、CR、PR、または SD が 6 か月を超える最良の反応。

   c.補助療法抵抗性がある：一次抵抗性/早期再発に分類される再発は、最終投与後12週間以内に発生し、後期再発は最終投与後12週間以上発生した。 BRAF が変異している場合、患者は BRAF 阻害剤による治療に進んでいる必要があります。

   d.一次または二次耐性の基準を満たす、主要な病理学的反応およびその後のPDの有無にかかわらず、対象を含むネオアジュバント療法耐性を有する ｅ． -ホルモン補充療法で治療可能な内分泌不全以外のグレード3または4の免疫関連の有害事象のためにICI治療を中止し、以下のいずれかを満たす： i. PD-(L)1阻害剤とイピリムマブの併用を中止してもSDを維持するか、最後の投与から12週間未満で再増殖を示す ii. PD-(L)1阻害剤単剤またはPD-(L)1とLAG-3阻害剤の併用でCRを達成していない

9. -腫瘍内注射用の（最長の）直径が5cmを超えず、iRECISTの定義に従って測定可能な、少なくとも1つの非潰瘍性病変。
10. CTCAE v5.0で定義されているように、脱毛症またはその他の不可逆的な免疫介在性AEを除いて、以前の治療による毒性の解消がベースラインまたは<グレード2に戻った。 およびSITC ICI関連のAE。

11. 治験薬を含む、注射される病変へのIT注射による前治療は許可されています。

    フェーズ I およびフェーズ IIa アーム A、C、および D については、さらに:

12. 年齢は18歳以上。
13. 推定余命は少なくとも 3 か月。
14. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
15. CTCAE v5.0で定義されているグレード2未満の前治療による毒性の解消（肝転移の場合の脱毛症およびトランスアミナーゼを除く）。
16. -書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコルを遵守する能力。
17. 出産の可能性のあるすべての被験者（最終月経後2年未満または外科的に無菌ではないものとして定義）は、スクリーニング（尿/血清）で陰性の高感度妊娠検査を受けなければならず、EU Clinical Trial Facilitationに従って避妊のための非常に効果的な方法を使用することに同意する必要がありますインフォームド コンセント フォーム (ICF) に署名した時点から CyPep-1 の最終投与後少なくとも 120 日までのグループ ガイダンス。 出産の可能性がある被験者のパートナーも避妊法を適用する必要があり、精子を提供しないことをお勧めします。

18. 十分な骨髄、肝臓、および腎機能：

    1. 血小板数≧100×109/L
    2. ヘモグロビン≧6.0mmol/Lまたは9.67g/dL
    3. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    4. -家族性ビリルビン血症の被験者を除く、総ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート病）
    5. -血清ASATおよびALAT≤2.5 x ULN（肝転移の場合は≤5 x ULN）
    6. -クレアチニンクリアランス≥30 mL /分（CKD-EPIフォーミュラによる）。

    フェーズ IIa アーム B の場合:

    参加者は、次のすべての基準が当てはまる場合にのみ、トライアルのアーム B に含まれる資格があります。

19. 参加者は、試験について書面によるインフォームドコンセントを提供します。
20. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。
21. -組織学的または細胞学的に診断が確認された参加者 進行性（切除不能なステージIII）または転移性（ステージIV）の固形腫瘍悪性腫瘍（リンパ腫を含む） 標準治療に難治性であるか、適切と見なされる標準治療がありません。 IT注射が実施される可能性のある腫瘍の転移性沈着物（皮膚/皮下病変およびリンパ節の転移性沈着物を含む）は適格です。 純粋な皮膚浸潤 (例: 乳癌皮膚癌腫症) は不適格です。

22. -被験者は、抗PD1 / L1モノクローナル抗体（mAb）を単独療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与した治療で進行している必要があります。 治療の進行は、以下の基準をすべて満たすことによって定義されます。

    1. -承認された抗PD-1 / L1 mAbの少なくとも2回の投与を受けています。
    2. PD-1/L1 後の臨床的または放射線学的疾患進行 (PD) を示している
23. 男性参加者は、治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、避妊を使用し、精子提供を控えることに同意する必要があります。

24. 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

    1. 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP)
    2. WOCBP (最終月経後 2 年未満または外科的に無菌ではないものとして定義) は、スクリーニング時に高感度の妊娠検査 (尿/血清) で陰性でなければならず、避妊ガイダンス (EU 臨床試験促進グループによる避妊のための非常に効果的な方法) に従う必要があります。ガイダンス) ICF に署名した時点から、治験薬の最後の投与から少なくとも 120 日後まで。 出産の可能性がある被験者のパートナーも避妊法を適用する必要があり、精子を提供しないことをお勧めします。
25. -注射用の1〜3個の非潰瘍性の経皮的にアクセス可能な病変であり、iRECISTの定義に従って測定可能。 他のすべての腫瘍病変は、有効性のフォローアップのために選択できますが、CyPep-1による治療を受けることはありません。
26. -スクリーニング時および6週目の生検に適した腫瘍病変（以前に照射されていない）の存在。
27. -ECOGパフォーマンスステータスが0から1です。
28. 次の表で定義されているように、適切な臓器機能を持っています。 検体は、試験治療の開始前 10 日以内 (またはそれ以下) に収集する必要があります。
29. リンパ腫の被験者のみ：スパイラルCTスキャンで少なくとも2次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義された測定可能な疾患を持っています。 最小測定値は、最長の直径が 15 mm を超え、短軸が 10 mm を超える必要があります。
30. 推定余命は少なくとも 3 か月。
31. HIVに感染した参加者は、抗レトロウイルス療法（ART）を受けており、十分に制御されたHIV感染/病気にかかっている必要があります。

除外基準:

フェーズ I およびフェーズ IIa アーム A、C、および D の場合: スクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たす被験者は、試験への参加から除外されます。

1. 以前の治療レジメンの数に制限はありませんが、以前の治療には、治験薬を含む、注射される病変への IT 注射によって送達される化合物を含めるべきではありません。 以前に IT 療法を受けた被験者は、アーム D で許可されます。
2. -CyPep-1の初回投与前4週間以内の別の臨床試験への参加。
3. -CyPep-1の初回投与前4週間以内の抗がん治療（緩和放射線療法の場合は2週間以内、内分泌療法の場合は1週間以内）。
4. -CyPep-1の初回投与前14日以内の大手術。
5. -CyPep-1の初回投与前30日以内の生ワクチン。
6. -この試験中に、他の形態の全身または局所抗腫瘍療法が必要になることが予想されます。 疼痛緩和のための局所緩和放射線療法は、治療反応の評価に選択されていない腫瘍病変に対して許可されています。
7. -進行中または積極的な治療を必要とする活動的な二次悪性腫瘍の臨床的証拠。ただし、治癒的に治療された初期段階（上皮内癌またはステージ1）の癌腫または非黒色腫皮膚癌を除く。
8. -免疫抑制療法を必要とする活動性の自己免疫疾患。
9. -CyPep-1の初回投与前2週間以内に、コルチコステロイド（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当量）またはその他の免疫抑制剤による継続的な全身治療が必要な状態。 吸入、鼻腔内または局所（注射された病変の外側の領域のみ）および生理的補充用量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合、1 日最大 10 mg のプレドニゾン相当量が許可されます。

10. 異常または臨床的に重要な凝固パラメータ:

    1. プロトロンビン時間 - 国際正規化比 (PT-INR) ≥ 1.5 ULN
    2. 活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≥ 1.5 ULN 凝固パラメーターが、投与された治療の SmPC に記載されている治療間隔外にある場合、抗凝固剤で治療されている被験者は除外されます。
11. -抗凝固薬を一時的に停止して開始し、治療期間中に低分子量ヘパリン（または治験責任医師の裁量および/または地域の標準治療による他の抗凝固療法）でサポートされている被験者。
12. -CyPep-1の任意のコンポーネントに対する既知の過敏症。
13. -以前の同種組織/固形臓器移植、幹細胞または骨髄移植。
14. 既知のアクティブなヒト免疫不全ウイルス (HIV)。 -正常レベルのCD4が存在する場合、被験者は適格です。
15. -症候性または進行中、または現在の治療を必要とする中枢神経系（CNS）転移（例えば、CNS転移の新規または拡大の証拠、癌性髄膜炎またはCNS転移に起因する新しい神経学的症状）。
16. QTcF > 480 ミリ秒、QT 延長または短縮症候群の病歴、ブルガダ症候群、QTc 延長の既往歴、または Torsade de Pointes。
17. 妊娠中または授乳中の女性。

18. -治験責任医師の意見では、被験者の安全、書面によるインフォームドコンセントの取得、または治験プロトコルの遵守を妨げる可能性のある深刻なおよび/または不安定な既存の医学的、精神医学的またはその他の状態。

    フェーズ IIa アーム C の追加除外基準:

19. -被験者は、治癒を目的とした肝臓手術または肝臓転移の局所治療の候補者です。
20. 肝臓の 3 分の 1 以上が転移に関与していると推定されています。
21. 門脈、肝静脈、大静脈などの主要血管へのがんの浸潤があります。

22. -被験者は現在、肝転移に向けられた治療（例：放射線、アブレーション、塞栓術）を受けているか、または受けたことがある 登録者の肝臓手術の4週間前。

    フェーズ IIa アーム B に固有の除外基準:

    スクリーニング時に以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は試験から除外されます。

23. -試験治療の前に尿妊娠検査が陽性（72時間以内）のWOCBP。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
24. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤による以前の治療、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：CTLA 4、OX 40、CD137 )、グレード 3 以上の irAE のためにその治療を中止しました。
25. -CyPep-1の初回投与前の4週間以内（内分泌療法の場合は1週間以内）に、治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けました。
26. -試験治療の開始から2週間以内に以前の（緩和）放射線療法を受けた。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
27. -CyPep-1の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 注: 不活化ワクチンの投与は許可されています。
28. -治験薬を含む、注射される病変にIT注射によって送達された以前の化合物を受け取りました。
29. -この試験中に、他の形態の全身または局所抗腫瘍療法が必要になることが予想されます。 疼痛緩和のための局所緩和放射線療法は、治療反応の評価に選択されていない腫瘍病変に対して許可されています。
30. -TLT定義による進行中のペムブロリズマブ関連の毒性イベント。
31. -現在、治験薬の治験に参加している、または治験に参加したことがある、または治験治療の初回投与前4週間以内に治験デバイスを使用した。
32. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
33. -免疫不全の診断を受けているか、CyPep-1の初回投与前7日以内に慢性全身ステロイド療法（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けています。

34. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要な場合、根治的に治療された初期段階（上皮内癌またはステージ1）の癌腫または非黒色腫皮膚癌を除く。

    注：皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、または上皮内がん（例：乳がん、上皮内子宮頸がん）の参加者で、治癒の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。

35. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療された脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます試験治療の初回投与前の少なくとも14日間。
36. -ペンブロリズマブおよび/またはその賦形剤または別のmAbに対する重度の過敏症（グレード3以上）、およびCyPep-1の任意の成分に対する既知の過敏症があります。
37. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。
38. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在肺炎/間質性肺疾患を患っています。
39. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
40. -カポジ肉腫および/または多中心性キャッスルマン病の病歴を持つHIV感染参加者。
41. -B型肝炎（HBsAg反応性として定義される）または既知のアクティブなC型肝炎ウイルス（HCV RNAとして定義される[定性的]が検出される）感染の既知の病歴があります。
42. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
43. -研究の要件に協力する参加者の能力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
44. -試験治療の最初の線量から6か月以内に30 Gyを超える肺への放射線療法を受けました（非小細胞肺がん[NSCLC]、中皮腫および小細胞肺がん[SCLC]の被験者にのみ適用されます）。