Inyecciones de CyPep-1 en el cáncer que induce acumulaciones de infiltrado de linfocitos (CICILIA)

Criterios de inclusión:

Para los brazos A y C de Fase I y Fase IIa:

1. Tumores localmente avanzados (no resecables) o metastásicos (tumor sólido o linfoma) confirmados histológica o citológicamente con una lesión tumoral accesible para la inyección intratumoral de neoplasia maligna CyPep-1 (incluidos los linfomas) que es:

   1. Refractario al tratamiento estándar de atención
   2. Tener una enfermedad para la que no existe una terapia estándar que se considere apropiada. Son elegibles los depósitos metastásicos (incluidas las lesiones cutáneas/subcutáneas y los depósitos metastásicos en los ganglios linfáticos) de tumores para los que se pueden realizar inyecciones IT. Las infiltraciones cutáneas puras (p. ej., carcinomatosis cutánea por cáncer de mama) no son elegibles.
2. De 1 a 3 lesiones transcutáneas accesibles no ulceradas para inyección y medibles según lo definido por iRECIST. Todas las demás lesiones tumorales pueden seleccionarse para el seguimiento de la eficacia, pero no se someterán a tratamiento con CyPep-1.

3. Presencia de lesión(es) tumoral(es) (que no hayan sido previamente irradiadas) aptas para biopsia en la selección y en la semana 6.

   Para brazo C:

4. Confirmación de la presencia de al menos 1 metástasis hepática por imagen.
5. Los sujetos deben tener una enfermedad medible que sea igual a una o más lesiones hepáticas metastásicas que puedan medirse con precisión y en serie que tengan más de 1 cm de dimensión y cuyo diámetro más largo sea mayor o igual a 1 cm medido por TC (tomografía computarizada) tomografía o resonancia magnética nuclear (RMN). La lesión hepática metastásica no debe estar en un área que haya recibido terapias localizadas previas.

6. Debe evitarse la lesión hepática metastásica para inyección con > 50 % de necrosis visible radiológicamente y la lesión debe ubicarse donde cualquier hinchazón del tumor no provoque obstrucción del tracto de la vesícula biliar ni riesgo de sangrado.

   Para brazo D:

7. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma avanzado (Etapa III no resecable) o metastásico (Etapa IV: M1a) considerado incurable por Standard of Care. Para el melanoma metastásico, solo se permiten metástasis cutáneas, subcutáneas o de ganglios linfáticos distales.

8. Previamente expuesto a ICI(s) y ser categorizado siguiendo la reunión del Grupo de Trabajo de Resistencia a la Inmunoterapia SITC en uno de los siguientes:

   una. Tienen resistencia primaria: exposición al inhibidor de PD-(L)-1 ≥6 semanas y tienen la mejor respuesta como una de las siguientes: i. PD, ii. SD durante <6 meses. b. Tienen resistencia secundaria: exposición al inhibidor de PD-(L)-1 ≥6 semanas y mejor respuesta CR, PR o SD >6 meses.

   C. Tienen resistencia a la terapia adyuvante: la recurrencia subcategorizada en resistencia primaria/recaída temprana ocurrió <12 semanas después de la última dosis y la recaída tardía ocurrió ≥12 semanas después de la última dosis. Si BRAF mutó, los pacientes deben haber progresado al tratamiento con inhibidores de BRAF.

   d. Tienen resistencia a la terapia neoadyuvante, incluidos sujetos con o sin respuesta patológica importante y DP posterior que cumplen los criterios de resistencia primaria o secundaria. e. Suspensión de la terapia con ICI(s) debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o 4 que no sean insuficiencias endocrinas tratables con terapia de reemplazo hormonal, y cumplan con uno de los siguientes: i. Permanecer en SD al suspender el inhibidor de PD-(L)1 en combinación con ipilimumab o mostrar un nuevo crecimiento después de <12 semanas de la última dosis ii. No han logrado una RC con un inhibidor de PD-(L)1 como agente único o una combinación de PD-(L)1 con un inhibidor de LAG-3

9. Al menos 1 lesión no ulcerada, que no supere los 5 cm de diámetro (el más largo), para inyección(es) intratumoral(es) y medible según la definición de iRECIST.
10. La resolución de la toxicidad debida a la terapia previa volvió al valor inicial o < Grado 2, excepto por alopecia u otros AA irreversibles mediados por el sistema inmunitario, según lo definido por CTCAE v5.0. y EA relacionados con SITC ICI.

11. Se permiten los tratamientos previos administrados mediante inyección IT a la lesión o lesiones que se van a inyectar, incluidos los agentes en investigación.

    Para los brazos A, C y D de la Fase I y la Fase IIa, además:

12. Edad ≥ 18 años.
13. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
14. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
15. Resolución de la toxicidad por terapia previa a Grado < 2 (excepto alopecia y transaminasas en caso de metástasis hepáticas) según lo definido por CTCAE v5.0.
16. Capacidad para dar consentimiento informado por escrito y para cumplir con el protocolo.
17. Todos los sujetos en edad fértil (definidos como < 2 años después de la última menstruación o no estériles quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa en la selección (orina/suero) y aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo de acuerdo con la Facilitación de Ensayos Clínicos de la UE. Orientación grupal desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta al menos 120 días después de la última administración de CyPep-1. Las parejas de sujetos en edad fértil también deben aplicar métodos anticonceptivos y se recomienda no donar semen.

18. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones:

    1. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    2. Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/L o 9,67 g/dL
    3. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto para sujetos con bilirrubinemia familiar (enfermedad de Gilbert)
    5. ASAT y ALAT séricos ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas)
    6. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (por fórmula CKD-EPI).

    Para Fase IIa Brazo B:

    Los participantes son elegibles para ser incluidos en el Brazo B del ensayo solo si se aplican todos los siguientes criterios:

19. El participante da su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
20. Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
21. Participante con diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor maligno sólido avanzado (estadio III no resecable) o metastásico (estadio IV) (incluidos los linfomas) refractario al tratamiento estándar o para el cual no existe una terapia estándar que se considere adecuada. Son elegibles los depósitos metastásicos (incluidas las lesiones cutáneas/subcutáneas y los depósitos metastásicos en los ganglios linfáticos) de tumores para los que se pueden realizar inyecciones IT. Las infiltraciones cutáneas puras (p. ej., carcinomatosis cutánea por cáncer de mama) no son elegibles.

22. Los sujetos deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

    1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
    2. Ha demostrado progresión clínica o radiológica de la enfermedad (PD) después de PD-1/L1
23. Un participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos y abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del medicamento de prueba.

24. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
    2. Una WOCBP (definida como < 2 años después de la última menstruación o no esterilizada quirúrgicamente) debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa en la selección (orina/suero) y debe seguir la guía anticonceptiva (método anticonceptivo altamente efectivo según el Grupo de facilitación de ensayos clínicos de la UE orientación) desde el momento de la firma del ICF hasta al menos 120 días después de la última administración del medicamento de prueba. Las parejas de sujetos en edad fértil también deben aplicar métodos anticonceptivos y se recomienda no donar semen.
25. De 1 a 3 lesiones transcutáneas accesibles no ulceradas para inyección y medibles según lo definido por iRECIST. Todas las demás lesiones tumorales pueden seleccionarse para el seguimiento de la eficacia, pero no se someterán a tratamiento con CyPep-1.
26. Presencia de lesión(es) tumoral(es) (que no hayan sido previamente irradiadas) aptas para biopsia en la selección y en la semana 6.
27. Tener un estado funcional ECOG de 0 a 1.
28. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días (o menos) antes del inicio del tratamiento de prueba.
29. Solo para sujetos con linfoma: tienen una enfermedad medible definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos dos dimensiones con una tomografía computarizada en espiral. La medida mínima debe ser > 15 mm en el diámetro mayor por > 10 mm en el eje corto.
30. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
31. Los participantes infectados por el VIH deben estar en terapia antirretroviral (TAR) y tener una infección/enfermedad por el VIH bien controlada.

Criterio de exclusión:

Para los Brazos A, C y D de Fase I y Fase IIa: los sujetos que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios en la selección serán excluidos del ingreso al ensayo:

1. No hay límite para la cantidad de regímenes de tratamiento previos, pero los tratamientos previos no deben incluir compuestos administrados por inyección IT a las lesiones que se van a inyectar, incluidos los agentes en investigación. Los sujetos con terapias de TI previas están permitidos en el Grupo D.
2. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de CyPep-1.
3. Terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de CyPep-1 (dentro de las 2 semanas para radioterapia paliativa, dentro de 1 semana para la terapia endocrina).
4. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de CyPep-1.
5. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de CyPep-1.
6. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada mientras esté en este ensayo. Se permite la radioterapia paliativa localizada para el alivio del dolor en lesiones tumorales que no se seleccionan para la evaluación de la respuesta al tratamiento.
7. Evidencia clínica de una segunda neoplasia maligna activa que está progresando o requiere tratamiento activo, excepto para carcinomas en estadio temprano (carcinoma in situ o estadio 1) tratados curativamente o cáncer de piel no melanoma.
8. Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora.
9. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de CyPep-1. Se permiten dosis inhaladas, intranasales o tópicas (solo en áreas fuera de la(s) lesión(es) inyectada(s)) y fisiológicas de reemplazo de hasta 10 mg diarios de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

10. Parámetros de coagulación anormales o clínicamente significativos:

    1. Tiempo de protrombina - Relación internacional normalizada (PT-INR) ≥ 1,5 LSN
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≥ 1,5 LSN Los sujetos que reciben tratamiento con anticoagulantes quedan excluidos si los parámetros de coagulación están fuera de los intervalos terapéuticos descritos en la ficha técnica del tratamiento administrado.
11. Sujetos que toman anticoagulantes con interrupciones y reinicios temporales, apoyados por heparina de bajo peso molecular (u otra terapia anticoagulante a discreción del investigador y/o según el estándar de atención local) durante el período de tratamiento.
12. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de CyPep-1.
13. Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido, trasplante de células madre o médula ósea.
14. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo conocido. El sujeto es elegible cuando hay niveles normales de CD4.
15. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que es sintomática o progresiva o que requiere tratamiento actual (p. ej., evidencia de metástasis en el SNC nuevas o en aumento, meningitis carcinomatosa o síntomas neurológicos nuevos atribuibles a metástasis en el SNC).
16. QTcF > 480 ms, antecedentes de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes.
17. Mujeres que están embarazadas o amamantando.

18. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que, en opinión del investigador, podría interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado por escrito o el cumplimiento del protocolo del ensayo.

    Criterios de exclusión adicionales para el Grupo C de Fase IIa:

19. El sujeto es candidato para cirugía hepática o terapia regional local de metástasis hepáticas con intención curativa.
20. Se estima que más de un tercio del hígado está afectado por metástasis.
21. Hay invasión por parte del cáncer de los principales vasos sanguíneos como la vena porta, la vena hepática o la vena cava.

22. El sujeto está recibiendo actualmente o ha recibido terapia dirigida al hígado metastásico (p. ej., radiación, ablación, embolización) menos de 4 semanas antes de la inscripción o cirugía hepática.

    Criterios de exclusión específicos para la Fase IIa Brazo B:

    Los participantes quedan excluidos del ensayo si CUALQUIERA de los siguientes criterios se aplica en la selección:

23. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva (dentro de las 72 horas) antes del tratamiento de prueba. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
24. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA 4, OX 40, CD137 ), y interrumpió ese tratamiento debido a un irAE de grado 3 o superior.
25. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas (dentro de 1 semana para la terapia endocrina) antes de la primera dosis de CyPep-1.
26. Ha recibido radioterapia previa (paliativa) dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
27. Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de CyPep-1. Nota: Se permite la administración de vacunas muertas.
28. Ha recibido compuestos anteriores administrados por inyección IT a la(s) lesión(es) que se inyecta(n), incluidos los agentes en investigación.
29. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada mientras esté en este ensayo. Se permite la radioterapia paliativa localizada para el alivio del dolor en lesiones tumorales que no se seleccionan para la evaluación de la respuesta al tratamiento.
30. Eventos de toxicidad en curso relacionados con pembrolizumab según la definición de TLT.
31. Está participando actualmente o ha participado en un ensayo de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
32. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
33. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de CyPep-1.

34. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años, excepto para carcinomas en etapa temprana (carcinoma in situ o etapa 1) tratados curativamente o cáncer de piel no melanoma.

    Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.

35. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
36. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes o a otro mAb, así como cualquier hipersensibilidad conocida a cualquier componente de CyPep-1.
37. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
38. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
39. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
40. Participantes infectados por el VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman.
41. Tiene antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (definida como HBsAg reactiva) o virus de la hepatitis C activa conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).
42. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante todo el ensayo o no es lo mejor para el participante participar, a juicio del investigador tratante.
43. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
44. Ha recibido radioterapia en el pulmón de >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba (aplicable solo para sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas [NSCLC], mesotelioma y cáncer de pulmón de células pequeñas [SCLC]).