CyPep-1-injeksjoner i kreftfremkallende lymfocyttinfiltratakkumulasjoner (CICILIA)

Inklusjonskriterier:

For fase I og fase IIa armer A og C:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avanserte (ikke-opererbare) eller metastatiske svulster (solid tumor eller lymfom) med en tilgjengelig tumorlesjon for intratumoral injeksjon av CyPep-1 malignitet (inkludert lymfomer) som er enten:

   1. Refraktær mot standardbehandling
   2. Har en sykdom som det ikke er standardbehandling som anses som passende. Metastatiske avleiringer (inkludert kutane/subkutane lesjoner og metastatiske avleiringer i lymfeknuter) av svulster som IT-injeksjoner kan utføres for, er kvalifisert. Rene kutane infiltrasjoner (f.eks. brystkreft kutan karsinomatose) er ikke kvalifisert.
2. 1 til 3 ikke-ulcerert transkutant tilgjengelig(e) lesjon(er) for injeksjon og målbare som definert av iRECIST. Alle andre tumorlesjoner kan velges for effektoppfølging, men vil ikke bli utsatt for behandling med CyPep-1.

3. Tilstedeværelse av tumorlesjon(er) (som ikke tidligere har blitt bestrålet) egnet for biopsi ved screening og uke 6.

   For arm C:

4. Bekreftelse av tilstedeværelsen av minst 1 levermetastase ved bildediagnostikk.
5. Forsøkspersonene må ha målbar sykdom som er lik en eller flere metastatiske leverlesjoner som kan måles nøyaktig og serielt som er større enn 1 cm dimensjon og hvor den lengste diameteren er større eller lik 1 cm målt ved CT (computertomografi) skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI). Den metastatiske leverlesjonen må ikke være i et område som har mottatt tidligere lokaliserte terapier.

6. Metastatisk leverlesjon for injeksjon med >50 % radiologisk synlig nekrose må unngås, og lesjonen må lokaliseres der enhver tumorhevelse ikke vil føre til obstruksjon av galleblæren eller føre til blødningsrisiko.

   For arm D:

7. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert (ikke-opererbart stadium III) eller metastatisk (stadium IV: M1a) melanom ansett som uhelbredelig av Standard of Care. For metastatisk melanom er kun distale kutane, subkutane eller lymfeknutemetastaser tillatt.

8. Tidligere eksponert for ICI(er) og blitt kategorisert etter at SITC Immunotherapy Resistance Taskforce møter ett av følgende:

   en. Har primær resistens: PD-(L)-1-hemmereksponering ≥6 uker og har best respons som en av følgende: i. PD, ii. SD i <6 måneder. b. Har sekundær resistens: PD-(L)-1-hemmereksponering ≥6 uker og beste respons CR, PR eller SD >6 måneder.

   c. Har adjuvant terapiresistens: residiv subkategorisert i primær resistens/tidlig tilbakefall oppstod <12 uker etter siste dose, og sent tilbakefall skjedde ≥12 uker etter siste dose. Hvis BRAF muterte, må pasientene ha gått videre til behandling med BRAF-hemmere.

   d. Har neoadjuvant terapiresistens inkludert personer med eller uten større patologisk respons og påfølgende PD som oppfyller kriterier for primær eller sekundær resistens, f. Avbrutt fra ICI(er)-behandling på grunn av immunrelaterte bivirkninger grad 3 eller 4 andre enn endokrine insuffisienser som kan behandles med hormonell erstatningsterapi, og møte en av følgende: i. Forbli på SD ved seponering av PD-(L)1-hemmer i kombinasjon med ipilimumab eller vis gjenvekst etter <12 uker etter siste dose ii. Har ikke oppnådd en CR med enkeltmiddel PD-(L)1-hemmer eller kombinasjon av PD-(L)1 med LAG-3-hemmer

9. Minst 1 ikke-ulcerert lesjon, ikke over 5 cm i (den lengste) diameteren, for intratumoral injeksjon(er) og målbar som definert av iRECIST.
10. Oppløsning av toksisitet på grunn av tidligere behandling returnert til baseline eller < grad 2, bortsett fra alopecia eller andre irreversible immunmedierte bivirkninger, som definert av CTCAE v5.0. og SITC ICI-relaterte AEer.

11. Tidligere behandling(er) levert ved IT-injeksjon til lesjonen(e) som skal injiseres, inkludert undersøkelsesmidler, er tillatt.

    For fase I og fase IIa armer A, C og D i tillegg:

12. Alder ≥ 18 år.
13. Estimert forventet levetid på minst 3 måneder.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
15. Oppløsning av toksisitet på grunn av tidligere behandling til grad < 2 (unntatt alopecia og transaminaser i tilfelle levermetastaser) som definert av CTCAE v5.0.
16. Evne til å gi skriftlig informert samtykke og overholde protokollen.
17. Alle forsøkspersoner i fertil alder (definert som < 2 år etter siste menstruasjon eller ikke kirurgisk sterile) må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest ved screening (urin/serum) og samtykke i å bruke svært effektiv prevensjonsmetode i henhold til EU Clinical Trial Facilitation Gruppeveiledning fra tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema (ICF) til minst 120 dager etter siste administrering av CyPep-1. Partnerne til forsøkspersoner med fruktbarhet må også bruke prevensjonsmetoder og anbefales ikke å donere sæd.

18. Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon:

    1. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
    2. Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/L eller 9,67 g/dL
    3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, unntatt for personer med familiær bilirubinemi (Gilberts sykdom)
    5. Serum ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN ved levermetastaser)
    6. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (ved CKD-EPI formel).

    For fase IIa arm B:

    Deltakere er kvalifisert til å bli inkludert i arm B av prøven bare hvis alle følgende kriterier gjelder:

19. Deltakeren gir skriftlig informert samtykke til forsøket.
20. Være ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
21. Deltaker med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert (ikke-opererbart stadium III) eller metastatisk (stadium IV) solid tumor malignitet (inkludert lymfomer) som er refraktær overfor standardbehandling eller som det ikke er standardbehandling som anses som passende. Metastatiske avleiringer (inkludert kutane/subkutane lesjoner og metastatiske avleiringer i lymfeknuter) av svulster som IT-injeksjoner kan utføres for, er kvalifisert. Rene kutane infiltrasjoner (f.eks. brystkreft kutan karsinomatose) er ikke kvalifisert.

22. Pasienter må ha kommet videre med behandling med et anti-PD1/L1 monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. Behandlingsprogresjon defineres ved å oppfylle alle følgende kriterier:

    1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
    2. Har vist klinisk eller radiologisk sykdomsprogresjon (PD) etter PD-1/L1
23. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon og avstå fra sæddonasjon under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose med prøvemedisin.

24. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP)
    2. En WOCBP (definert som < 2 år etter siste menstruasjon eller ikke kirurgisk steril) må ha en negativ høysensitiv graviditetstest ved screening (urin/serum) og må følge prevensjonsveiledning (svært effektiv prevensjonsmetode i henhold til EU Clinical Trial Facilitation Group veiledning) fra tidspunktet for signering av ICF til minst 120 dager etter siste administrasjon av prøvemedisin. Partnerne til forsøkspersoner med fruktbarhet må også bruke prevensjonsmetoder og anbefales ikke å donere sæd.
25. 1 til 3 ikke-ulcerert transkutant tilgjengelig(e) lesjon(er) for injeksjon og målbare som definert av iRECIST. Alle andre tumorlesjoner kan velges for effektoppfølging, men vil ikke bli utsatt for behandling med CyPep-1.
26. Tilstedeværelse av tumorlesjon(er) (som ikke tidligere har blitt bestrålet) egnet for biopsi ved screening og uke 6.
27. Ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1.
28. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell. Prøver må tas innen 10 dager (eller mindre) før oppstart av prøvebehandling.
29. Kun for personer med lymfom: ha målbar sykdom definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst to dimensjoner med spiral CT-skanning. Minimum mål skal være > 15 mm i lengste diameter og > 10 mm i kort akse.
30. Estimert forventet levetid på minst 3 måneder.
31. HIV-smittede deltakere må være på antiretroviral terapi (ART) og ha en godt kontrollert HIV-infeksjon/sykdom.

Ekskluderingskriterier:

For fase I- og fase IIa-armer A, C og D: forsøkspersoner som oppfyller ENHVER av følgende kriterier ved screening vil bli ekskludert fra prøveopptak:

1. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingsregimer, men tidligere behandling(er) bør ikke inkludere forbindelser levert ved IT-injeksjon til lesjonen(e) som skal injiseres, inkludert undersøkelsesmidler. Personer med tidligere IT-behandlinger er tillatt i arm D.
2. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 4 uker før første dose CyPep-1.
3. Antikreftbehandling innen 4 uker før første dose CyPep-1 (innen 2 uker for palliativ strålebehandling, innen 1 uke for endokrin behandling).
4. Større kirurgisk prosedyre innen 14 dager før første dose av CyPep-1.
5. Levende vaksine innen 30 dager før første dose av CyPep-1.
6. Forventes å kreve noen annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk terapi mens denne studien er i gang. Lokalisert palliativ strålebehandling for smertelindring er tillatt på tumorlesjoner som ikke er valgt for evaluering av behandlingsrespons.
7. Klinisk bevis på en aktiv andre malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling, bortsett fra kurativt behandlet tidlig stadium (carcinoma in situ eller stadium 1) karsinomer eller ikke-melanom hudkreft.
8. Aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi.
9. Enhver tilstand som krever kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive midler innen 2 uker før første dose av CyPep-1. Inhalerte, intranasale eller topiske (kun på områder utenfor de injiserte lesjonene) og fysiologiske erstatningsdoser på opptil 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

10. Unormale eller klinisk signifikante koagulasjonsparametere:

    1. Protrombintid - International Normalized Ratio (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≥ 1,5 ULN Personer som behandles med antikoagulantia er ekskludert hvis koagulasjonsparametrene er utenfor de terapeutiske intervallene som beskrevet i preparatomtalen for administrert behandling.
11. Pasienter på antikoagulantia med midlertidig stopp og start, støttet av lavmolekylært heparin (eller annen antikoagulasjonsterapi etter vurdering av utrederen og/eller i henhold til lokal behandlingsstandard) under behandlingsperioden.
12. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i CyPep-1.
13. Tidligere allogen vev/fast organtransplantasjon, stamcelle- eller benmargstransplantasjon.
14. Kjent aktivt humant immunsviktvirus (HIV). Personen er kvalifisert når normale nivåer av CD4 er tilstede.
15. Metastaser fra sentralnervesystemet (CNS) som er symptomatisk eller progredierer eller som krever nåværende behandling (f.eks. tegn på ny eller utvidende CNS-metastase, karsinomatøs meningitt eller nye nevrologiske symptomer som kan tilskrives CNS-metastaser).
16. QTcF > 480 ms, historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom, eller kjent historie med QTc-forlengelse, eller Torsade de Pointes.
17. Kvinner som er gravide eller ammer.

18. Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre fagets sikkerhet, innhenting av skriftlig informert samtykke eller overholdelse av prøveprotokollen.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for fase IIa-arm C:

19. Personen er en kandidat for leverkirurgi eller lokal regional terapi av levermetastaser med kurativ hensikt.
20. Mer enn en tredjedel av leveren anslås å være involvert med metastaser.
21. Det er invasjon av kreft i hovedblodårene som portvenen, levervenen eller hulvenen.

22. Pasienten mottar eller har mottatt levermetastatisk rettet behandling (f.eks.: stråling, ablasjon, embolisering) mindre enn 4 uker før påmelding eller leverkirurgi.

    Eksklusjonskriterier spesifikke for fase IIa arm B:

    Deltakere ekskluderes fra forsøket hvis NOEN av følgende kriterier gjelder ved screening:

23. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest (innen 72 timer) før prøvebehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
24. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA 4, OX 40, CD137 ), og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere irAE.
25. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker (innen 1 uke for endokrin behandling) før første dose CyPep-1.
26. Har mottatt tidligere (lindrende) strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av prøvebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
27. Har mottatt en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose CyPep-1. Merk: Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
28. Har tidligere mottatt forbindelser levert ved IT-injeksjon til lesjonen(e) som skal injiseres, inkludert undersøkelsesmidler.
29. Forventes å kreve noen annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk terapi mens denne studien er i gang. Lokalisert palliativ strålebehandling for smertelindring er tillatt på tumorlesjoner som ikke er valgt for evaluering av behandlingsrespons.
30. Pågående pembrolizumab-relaterte toksisitetshendelser i henhold til TLT-definisjonen.
31. Deltar for tiden i eller har deltatt i en utprøving av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av prøvebehandlingen.
32. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
33. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose CyPep-1.

34. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra kurativt behandlet tidlig stadium (carcinoma in situ eller stadium 1) karsinomer eller ikke-melanom hudkreft.

    Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

35. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
36. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer eller overfor en annen mAb, samt enhver kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i CyPep-1.
37. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
38. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
39. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
40. HIV-infiserte deltakere med en historie med Kaposi-sarkom og/eller multisentrisk Castleman-sykdom.
41. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som HBsAg-reaktiv) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
42. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre deltakerens deltakelse i hele forsøksperioden, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
43. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene i studien.
44. Har mottatt strålebehandling mot lungen som er >30 Gy innen 6 måneder etter første dose av prøvebehandlingen (gjelder kun for personer med ikke-småcellet lungekreft [NSCLC], mesothelioma og småcellet lungekreft [SCLC]).