CyPep-1-injecties bij kanker die lymfocytinfiltraataccumulatie veroorzaakt (CICILIA)

Inclusiecriteria:

Voor Fase I en Fase IIa Armen A en C:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde (inoperabele) of metastatische tumoren (vaste tumor of lymfoom) met een toegankelijke tumorlaesie voor intratumorale injectie van CyPep-1 maligniteit (inclusief lymfomen) die ofwel:

   1. Ongevoelig voor standaardbehandeling
   2. Een ziekte hebben waarvoor geen standaardtherapie geschikt wordt geacht. Metastatische afzettingen (waaronder cutane/subcutane laesies en metastatische afzettingen in lymfeklieren) van tumoren waarvoor IT-injecties kunnen worden uitgevoerd, komen in aanmerking. Zuivere huidinfiltraties (bijvoorbeeld huidcarcinomatose bij borstkanker) komen niet in aanmerking.
2. 1 tot 3 transcutaan toegankelijke laesie(s) zonder ulceratie voor injectie en meetbaar zoals gedefinieerd door iRECIST. Alle andere tumorlaesie(s) kunnen worden geselecteerd voor follow-up van de werkzaamheid, maar zullen niet worden onderworpen aan behandeling met CyPep-1.

3. Aanwezigheid van tumorlaesie(s) (die niet eerder zijn bestraald) geschikt voor biopsie bij screening en in week 6.

   Voor arm C:

4. Bevestiging van de aanwezigheid van minimaal 1 levermetastase door middel van beeldvorming.
5. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben die gelijk is aan een of meer gemetastaseerde leverlaesies die nauwkeurig en serieel kunnen worden gemeten die groter zijn dan 1 cm en waarvan de langste diameter groter is dan of gelijk is aan 1 cm zoals gemeten met CT (computertomografie) scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI). De metastatische leverlaesie mag zich niet in een gebied bevinden dat eerder gelokaliseerde therapieën heeft ondergaan.

6. Gemetastaseerde leverlaesie voor injectie met >50% radiologisch zichtbare necrose moet worden vermeden en de laesie moet worden gelokaliseerd op een plaats waar eventuele zwelling van de tumor niet leidt tot obstructie van de galblaas of bloedingsrisico.

   Voor arm D:

7. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd (inoperabel stadium III) of gemetastaseerd (stadium IV: M1a) melanoom dat volgens de zorgstandaard als ongeneeslijk wordt beschouwd. Voor gemetastaseerd melanoom zijn alleen distale cutane, subcutane of lymfekliermetastasen toegestaan.

8. Eerder blootgesteld aan ICI('s) en gecategoriseerd zijn volgens de SITC Immunotherapy Resistance Taskforce die een van de volgende vergaderingen heeft gehouden:

   a. Primaire resistentie hebben: blootstelling aan PD-(L)-1-remmer ≥6 weken en de beste respons hebben als een van de volgende: i. PD, ii. SD voor <6 maanden. b. Secundaire resistentie hebben: blootstelling aan PD-(L)-1-remmers ≥6 weken en beste respons CR, PR of SD >6 maanden.

   c. Weerstand tegen adjuvante therapie hebben: recidief onderverdeeld in primaire resistentie/vroege terugval trad op <12 weken na de laatste dosis en late terugval trad op ≥12 weken na de laatste dosis. Als BRAF muteerde, moeten patiënten zijn overgegaan op behandeling met BRAF-remmers.

   d. Resistent zijn tegen neoadjuvante therapie, inclusief patiënten met of zonder ernstige pathologische respons en daaropvolgende PD die voldoen aan de criteria voor primaire of secundaire resistentie e. Gestopt met ICI(s)-therapie vanwege immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 anders dan endocriene insufficiëntie die behandelbaar zijn met hormonale substitutietherapie, en voldoen aan een van de volgende: i. Blijf op SD bij stopzetting van PD-(L)1-remmer in combinatie met ipilimumab of laat hergroei zien na <12 weken van de laatste dosis ii. Heb geen CR bereikt met PD-(L)1-remmer als monotherapie of combinatie van PD-(L)1 met LAG-3-remmer

9. Ten minste 1 laesie zonder zweren, niet groter dan 5 cm in (de langste) diameter, voor intratumorale injectie(s) en meetbaar zoals gedefinieerd door iRECIST.
10. Verdwijning van toxiciteit als gevolg van eerdere therapie keerde terug naar baseline of < Graad 2, behalve voor alopecia of andere onomkeerbare immuungemedieerde bijwerkingen, zoals gedefinieerd door CTCAE v5.0. en SITC ICI-gerelateerde AE's.

11. Voorafgaande behandeling(en) geleverd door IT-injectie aan de te injecteren laesie(s), inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, is toegestaan.

    Voor fase I- en fase IIa-armen A, C en D daarnaast:

12. Leeftijd ≥ 18 jaar.
13. Geschatte levensverwachting van minimaal 3 maanden.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
15. Verdwijning van toxiciteit als gevolg van eerdere therapie tot Graad < 2 (behalve voor alopecia en transaminasen in het geval van levermetastasen) zoals gedefinieerd door CTCAE v5.0.
16. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan het protocol.
17. Alle proefpersonen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als < 2 jaar na de laatste menstruatie of niet chirurgisch steriel) moeten een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben bij de screening (urine/serum) en ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken volgens de EU Clinical Trial Facilitation Groepsbegeleiding vanaf moment van ondertekenen van het toestemmingsformulier (ICF) tot minimaal 120 dagen na de laatste toediening van CyPep-1. De partners van proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ook anticonceptie toepassen en wordt aangeraden geen sperma te doneren.

18. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie:

    1. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
    2. Hemoglobine ≥ 6,0 mmol/L of 9,67 g/dL
    3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, behalve voor proefpersonen met familiale bilirubinemie (ziekte van Gilbert)
    5. Serum ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bij levermetastasen)
    6. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min (volgens CKD-EPI-formule).

    Voor Fase IIa Arm B:

    Deelnemers komen alleen in aanmerking voor opname in arm B van het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

19. De deelnemer geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
20. ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
21. Deelnemer met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde (inoperabel stadium III) of gemetastaseerde (stadium IV) maligniteit van solide tumoren (inclusief lymfomen) die ongevoelig is voor de standaardbehandeling of waarvoor geen standaardtherapie geschikt wordt geacht. Metastatische afzettingen (waaronder cutane/subcutane laesies en metastatische afzettingen in lymfeklieren) van tumoren waarvoor IT-injecties kunnen worden uitgevoerd, komen in aanmerking. Zuivere huidinfiltraties (bijvoorbeeld huidcarcinomatose bij borstkanker) komen niet in aanmerking.

22. Proefpersonen moeten progressie hebben gemaakt tijdens behandeling met een anti-PD1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

    1. Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
    2. Heeft klinische of radiologische ziekteprogressie (PD) aangetoond na PD-1/L1
23. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie en afzien van spermadonatie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis proefmedicatie.

24. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
    2. Een WOCBP (gedefinieerd als < 2 jaar na de laatste menstruatie of niet chirurgisch steriel) moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben bij screening (urine/serum) en moet anticonceptierichtlijnen volgen (zeer effectieve methode voor anticonceptie volgens de EU Clinical Trial Facilitation Group begeleiding) vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot minimaal 120 dagen na de laatste toediening van proefmedicatie. De partners van proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ook anticonceptie toepassen en wordt aangeraden geen sperma te doneren.
25. 1 tot 3 transcutaan toegankelijke laesie(s) zonder ulceratie voor injectie en meetbaar zoals gedefinieerd door iRECIST. Alle andere tumorlaesie(s) kunnen worden geselecteerd voor follow-up van de werkzaamheid, maar zullen niet worden onderworpen aan behandeling met CyPep-1.
26. Aanwezigheid van tumorlaesie(s) (die niet eerder zijn bestraald) geschikt voor biopsie bij screening en in week 6.
27. Een ECOG-prestatiestatus hebben van 0 tot 1.
28. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel. Specimens moeten binnen 10 dagen (of minder) voorafgaand aan de start van de proefbehandeling worden afgenomen.
29. Alleen voor proefpersonen met lymfoom: meetbare ziekte hebben gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste twee dimensies met spiraalvormige CT-scan. Minimale maat moet > 15 mm in de langste diameter en > 10 mm in de korte as zijn.
30. Geschatte levensverwachting van minimaal 3 maanden.
31. Met hiv geïnfecteerde deelnemers moeten antiretrovirale therapie (ART) ondergaan en een goed onder controle zijnde hiv-infectie/ziekte hebben.

Uitsluitingscriteria:

Voor Fase I- en Fase IIa-armen A, C en D: proefpersonen die bij de screening aan EEN van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Er is geen limiet aan het aantal eerdere behandelingsregimes, maar eerdere behandeling(en) mogen geen stoffen bevatten die door IT-injectie worden toegediend aan de te injecteren laesie(s), inclusief onderzoeksgeneesmiddelen. Proefpersonen met eerdere IT-therapieën zijn toegestaan ​​in arm D.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1.
3. Behandeling tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1 (binnen 2 weken voor palliatieve radiotherapie, binnen 1 week voor endocriene therapie).
4. Grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1.
5. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1.
6. Naar verwachting enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie nodig tijdens deze studie. Gelokaliseerde palliatieve radiotherapie voor pijnverlichting is toegestaan ​​bij tumorlaesies die niet zijn geselecteerd voor evaluatie van de behandelingsrespons.
7. Klinisch bewijs van een actieve tweede maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, behalve voor curatief behandelde carcinomen in een vroeg stadium (carcinoma in situ of stadium 1) of niet-melanoom huidkanker.
8. Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist.
9. Elke aandoening die een continue systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve middelen vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. Geïnhaleerde, intranasale of topicale (alleen op gebieden buiten de geïnjecteerde laesie(s)) en fysiologische vervangingsdoses tot 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

10. Abnormale of klinisch significante stollingsparameters:

    1. Protrombinetijd - International Normalized Ratio (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≥ 1,5 ULN Proefpersonen die worden behandeld met anticoagulantia worden uitgesloten als de stollingsparameters buiten de therapeutische intervallen liggen zoals beschreven in de SmPC van de toegediende behandeling.
11. Proefpersonen die antistollingsmiddelen gebruiken met tijdelijk stoppen en starten, ondersteund door heparine met laag molecuulgewicht (of andere antistollingstherapie naar goeddunken van de onderzoeker en/of volgens de lokale zorgstandaard) tijdens de behandelingsperiode.
12. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van CyPep-1.
13. Eerdere allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie, stamcel- of beenmergtransplantatie.
14. Bekend actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Onderwerp komt in aanmerking wanneer normale niveaus van CD4 aanwezig zijn.
15. Metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) die symptomatisch is of voortschrijdt of waarvoor huidige therapie nodig is (bijv. bewijs van nieuwe of vergrote CZS-metastase, carcinomateuze meningitis of nieuwe neurologische symptomen die kunnen worden toegeschreven aan CZS-metastase).
16. QTcF > 480 ms, voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes.
17. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.

18. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming of de naleving van het onderzoeksprotocol zou kunnen verstoren.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor Fase IIa Arm C:

19. Proefpersoon komt in aanmerking voor leverchirurgie of lokale regionale therapie van levermetastasen met curatieve bedoeling.
20. Naar schatting is meer dan een derde van de lever betrokken bij metastasen.
21. Er is een invasie door kanker in de belangrijkste bloedvaten, zoals de poortader, de leverader of de vena cava.

22. Proefpersoon krijgt momenteel levermetastasegerichte therapie (bijv.: bestraling, ablatie, embolisatie) of heeft deze gekregen minder dan 4 weken voorafgaand aan de inschrijving voor leverchirurgie.

    Uitsluitingscriteria specifiek voor Fase IIa Arm B:

    Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als EEN van de volgende criteria van toepassing is bij de screening:

23. Een WOCBP die een positieve urine-zwangerschapstest heeft (binnen 72 uur) voorafgaand aan de proefbehandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
24. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA 4, OX 40, CD137 ), en werd gestopt met die behandeling vanwege een graad 3 of hoger irAE.
25. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken (binnen 1 week voor endocriene therapie) voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1.
26. Heeft eerder (palliatieve) radiotherapie gekregen binnen 2 weken na start van de proefbehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
27. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1 een levend of levend verzwakt vaccin gekregen. Opmerking: Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
28. Heeft eerdere samenstellingen gekregen die door IT-injectie zijn toegediend aan de te injecteren laesie(s), inclusief onderzoeksagentia.
29. Naar verwachting enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie nodig tijdens deze studie. Gelokaliseerde palliatieve radiotherapie voor pijnverlichting is toegestaan ​​bij tumorlaesies die niet zijn geselecteerd voor evaluatie van de behandelingsrespons.
30. Aanhoudende pembrolizumab-gerelateerde toxiciteitsgebeurtenis(sen) volgens de TLT-definitie.
31. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een proef met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een onderzoeksmiddel gebruikt.
32. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
33. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1.

34. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van curatief behandelde carcinomen in een vroeg stadium (carcinoma in situ of stadium 1) of niet-melanoom huidkanker.

    Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

35. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
36. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen of voor een ander mAb, evenals een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van CyPep-1.
37. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
38. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis / interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis / interstitiële longziekte.
39. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
40. HIV-geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman.
41. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of bekend actief Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie.
42. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
43. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
44. Bestraling van de long heeft ondergaan die >30 Gy is binnen 6 maanden na de eerste dosis van de proefbehandeling (alleen van toepassing op patiënten met niet-kleincellige longkanker [NSCLC], mesothelioom en kleincellige longkanker [SCLC]).