CyPep-1-Injektionen bei krebsinduzierenden Ansammlungen von Lymphozyteninfiltraten (CICILIA)

Einschlusskriterien:

Für Phase I und Phase IIa Arm A und C:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener (nicht resezierbarer) oder metastasierter Tumor (solider Tumor oder Lymphom) mit einer zugänglichen Tumorläsion für die intratumorale Injektion von CyPep-1-Malignität (einschließlich Lymphomen), die entweder:

   1. Refraktär gegenüber Standardbehandlung
   2. Haben Sie eine Krankheit, für die es keine Standardtherapie gibt, die als angemessen angesehen wird. Metastatische Ablagerungen (einschließlich kutaner/subkutaner Läsionen und metastatischer Ablagerungen in Lymphknoten) von Tumoren, für die IT-Injektionen durchgeführt werden können, sind geeignet. Reine Hautinfiltrationen (z. B. Brustkrebs-Hautkarzinose) sind nicht förderfähig.
2. 1 bis 3 nicht ulzerierte transkutan zugängliche Läsion(en) zur Injektion und messbar gemäß iRECIST-Definition. Alle anderen Tumorläsionen können für die Wirksamkeitsnachsorge ausgewählt werden, werden aber keiner Behandlung mit CyPep-1 unterzogen.

3. Vorhandensein von Tumorläsion(en) (die zuvor nicht bestrahlt wurden), die für eine Biopsie beim Screening und in Woche 6 geeignet sind.

   Für Arm C:

4. Bestätigung des Vorhandenseins von mindestens 1 Lebermetastase durch Bildgebung.
5. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben, die einer oder mehreren metastatischen Leberläsionen entspricht, die genau und seriell gemessen werden können und eine Größe von mehr als 1 cm haben und deren längster Durchmesser größer oder gleich 1 cm ist, gemessen durch CT (Computertomographie) Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT). Die metastatische Leberläsion darf sich nicht in einem Bereich befinden, der zuvor lokalisierte Therapien erhalten hat.

6. Eine metastatische Leberläsion zur Injektion mit einer radiologisch sichtbaren Nekrose von >50 % muss vermieden werden und die Läsion muss so lokalisiert werden, dass eine Tumorschwellung nicht zu einer Obstruktion des Gallenblasentrakts oder zu einem Blutungsrisiko führt.

   Für Arm D:

7. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen (nicht resezierbaren Stadiums III) oder metastasierten (Stadium IV: M1a) Melanoms, das nach Standard of Care als unheilbar gilt. Beim metastasierten Melanom sind nur distale kutane, subkutane oder Lymphknotenmetastasen erlaubt.

8. Früher Exposition gegenüber ICI(s) und gemäß einer der folgenden Sitzungen der SITC Immunotherapy Resistance Taskforce kategorisiert:

   a. Primäre Resistenz haben: PD-(L)-1-Inhibitor-Exposition ≥6 Wochen und das beste Ansprechen als eines der Folgenden: i. PD, ii. SD für <6 Monate. b. Sekundärresistenz haben: PD-(L)-1-Inhibitor-Exposition ≥6 Wochen und bestes Ansprechen CR, PR oder SD >6 Monate.

   c. Resistenz gegen eine adjuvante Therapie: Rezidiv, subkategorisiert in primäre Resistenz/früher Rückfall, trat <12 Wochen nach der letzten Dosis auf, und später Rückfall trat ≥12 Wochen nach der letzten Dosis auf. Wenn BRAF mutiert ist, müssen die Patienten zu einer Behandlung mit BRAF-Inhibitoren übergegangen sein.

   d. Resistenz gegen eine neoadjuvante Therapie haben, einschließlich Patienten mit oder ohne starkes pathologisches Ansprechen und anschließender PD, die die Kriterien für primäre oder sekundäre Resistenz erfüllen, e. Abbruch der ICI(s)-Therapie aufgrund von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder 4 außer endokrinen Insuffizienzen, die mit einer Hormonersatztherapie behandelbar sind, und eines der folgenden Kriterien erfüllt: i. Bei Absetzen des PD-(L)1-Hemmers in Kombination mit Ipilimumab auf SD bleiben oder nach <12 Wochen nach der letzten Dosis ein erneutes Wachstum zeigen ii. Keine CR mit einem PD-(L)1-Inhibitor oder einer Kombination von PD-(L)1 mit LAG-3-Inhibitor erreicht haben

9. Mindestens 1 nicht ulzerierte Läsion mit einem (längsten) Durchmesser von nicht mehr als 5 cm für intratumorale Injektion(en) und messbar gemäß iRECIST-Definition.
10. Abklingen der Toxizität aufgrund vorheriger Therapie wieder auf Ausgangswert oder < Grad 2, außer Alopezie oder anderen irreversiblen immunvermittelten UEs, wie in CTCAE v5.0 definiert. und SITC ICI-bezogene UEs.

11. Vorherige Behandlung(en) durch IT-Injektion an der/den zu injizierenden Läsion(en), einschließlich Prüfsubstanzen, ist zulässig.

    Für Phase I und Phase IIa Arme A, C und D zusätzlich:

12. Alter ≥ 18 Jahre.
13. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
14. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
15. Abklingen der Toxizität aufgrund einer vorherigen Therapie auf Grad < 2 (außer Alopezie und Transaminasen bei Lebermetastasen) gemäß CTCAE v5.0.
16. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Protokoll einzuhalten.
17. Alle Personen im gebärfähigen Alter (definiert als < 2 Jahre nach der letzten Menstruation oder nicht chirurgisch steril) müssen beim Screening einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin/Serum) haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung gemäß der EU Clinical Trial Facilitation anzuwenden Gruppenführung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung von CyPep-1. Die Partner von gebärfähigen Personen müssen ebenfalls Verhütungsmethoden anwenden und es wird ihnen empfohlen, kein Sperma zu spenden.

18. Ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion:

    1. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
    2. Hämoglobin ≥ 6,0 mmol/l oder 9,67 g/dl
    3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit familiärer Bilirubinämie (Morbus Gilbert)
    5. Serum ASAT und ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
    6. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (nach CKD-EPI-Formel).

    Für Phase IIa Arm B:

    Teilnehmer können nur dann in Arm B der Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

19. Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
20. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
21. Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines fortgeschrittenen (nicht resezierbaren Stadiums III) oder metastasierten (Stadium IV) soliden malignen Tumors (einschließlich Lymphomen), der auf eine Standardbehandlung nicht anspricht oder für den es keine Standardtherapie gibt, die als angemessen angesehen wird. Metastatische Ablagerungen (einschließlich kutaner/subkutaner Läsionen und metastatischer Ablagerungen in Lymphknoten) von Tumoren, für die IT-Injektionen durchgeführt werden können, sind geeignet. Reine Hautinfiltrationen (z. B. Brustkrebs-Hautkarzinose) sind nicht förderfähig.

22. Die Probanden müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD1/L1-Antikörper (mAb) gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Der Behandlungsverlauf wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

    1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
    2. Hat nach PD-1/L1 eine klinische oder radiologische Krankheitsprogression (PD) gezeigt
23. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation Verhütungsmittel anzuwenden und auf Samenspenden zu verzichten.

24. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
    2. Ein WOCBP (definiert als < 2 Jahre nach der letzten Menstruation oder nicht chirurgisch steril) muss beim Screening einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin/Serum) haben und muss die Verhütungsrichtlinien befolgen (hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung gemäß der EU Clinical Trial Facilitation Group). Leitlinien) vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation. Die Partner von gebärfähigen Personen müssen ebenfalls Verhütungsmethoden anwenden und es wird ihnen empfohlen, kein Sperma zu spenden.
25. 1 bis 3 nicht ulzerierte transkutan zugängliche Läsion(en) zur Injektion und messbar gemäß iRECIST-Definition. Alle anderen Tumorläsionen können für die Wirksamkeitsnachsorge ausgewählt werden, werden aber keiner Behandlung mit CyPep-1 unterzogen.
26. Vorhandensein von Tumorläsion(en) (die zuvor nicht bestrahlt wurden), die für eine Biopsie beim Screening und in Woche 6 geeignet sind.
27. einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 haben.
28. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert. Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen (oder weniger) vor Beginn der Versuchsbehandlung entnommen werden.
29. Nur für Patienten mit Lymphom: eine messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, die mit einem Spiral-CT-Scan in mindestens zwei Dimensionen genau gemessen werden kann. Das Mindestmaß muss > 15 mm im längsten Durchmesser und > 10 mm in der kurzen Achse sein.
30. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
31. HIV-infizierte Teilnehmer müssen sich einer antiretroviralen Therapie (ART) unterziehen und eine gut kontrollierte HIV-Infektion/Erkrankung haben.

Ausschlusskriterien:

Für die Phase-I- und Phase-IIa-Arme A, C und D: Probanden, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata, aber vorherige Behandlungen sollten keine Verbindungen umfassen, die durch IT-Injektion an die zu injizierende(n) Läsion(en) verabreicht werden, einschließlich Prüfsubstanzen. Probanden mit vorherigen IT-Therapien sind in Arm D zugelassen.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CyPep-1.
3. Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CyPep-1 (innerhalb von 2 Wochen für palliative Strahlentherapie, innerhalb von 1 Woche für endokrine Therapie).
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von CyPep-1.
5. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von CyPep-1.
6. Es wird erwartet, dass während dieser Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie erforderlich ist. Eine lokalisierte palliative Strahlentherapie zur Schmerzlinderung ist bei Tumorläsionen erlaubt, die nicht für die Bewertung des Behandlungsansprechens ausgewählt wurden.
7. Klinischer Nachweis einer aktiven zweiten Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von kurativ behandelten Karzinomen im Frühstadium (Carcinoma in situ oder Stadium 1) oder hellem Hautkrebs.
8. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
9. Jeder Zustand, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von CyPep-1 eine kontinuierliche systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen Immunsuppressiva erfordert. Inhalative, intranasale oder topische (nur auf Bereiche außerhalb der injizierten Läsion(en)) und physiologische Ersatzdosen von bis zu 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

10. Abnorme oder klinisch signifikante Gerinnungsparameter:

    1. Prothrombinzeit – International Normalized Ratio (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≥ 1,5 ULN Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, werden ausgeschlossen, wenn die Gerinnungsparameter außerhalb der therapeutischen Intervalle liegen, wie in der SmPC für die verabreichte Behandlung beschrieben.
11. Probanden mit Antikoagulanzien mit vorübergehendem Stopp und Beginn, unterstützt durch niedermolekulares Heparin (oder eine andere Antikoagulationstherapie nach Ermessen des Prüfarztes und / oder gemäß lokalem Behandlungsstandard) während der Behandlungsdauer.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von CyPep-1.
13. Vorherige Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ, Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
14. Bekanntes aktives Humanes Immunschwächevirus (HIV). Das Subjekt ist geeignet, wenn normale CD4-Spiegel vorhanden sind.
15. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die symptomatisch sind oder fortschreiten oder die eine laufende Therapie erfordern (z. B. Anzeichen neuer oder sich vergrößernder ZNS-Metastasen, karzinomatöse Meningitis oder neue neurologische Symptome, die auf ZNS-Metastasen zurückzuführen sind).
16. QTcF > 480 ms, langes oder kurzes QT-Syndrom in der Vorgeschichte, Brugada-Syndrom oder bekannte QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte oder Torsade de Pointes.
17. Frauen, die schwanger sind oder stillen.

18. Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung oder die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnte.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Phase IIa Arm C:

19. Das Subjekt ist ein Kandidat für eine Leberoperation oder eine lokale regionale Therapie von Lebermetastasen mit kurativer Absicht.
20. Es wird geschätzt, dass mehr als ein Drittel der Leber an Metastasen beteiligt ist.
21. Es gibt eine Invasion von Krebs in die Hauptblutgefäße wie die Pfortader, die Lebervene oder die Hohlvene.

22. Das Subjekt erhält derzeit oder hat eine gegen Lebermetastasen gerichtete Therapie (z. B. Bestrahlung, Ablation, Embolisation) weniger als 4 Wochen vor der Einschreibung oder Leberoperation erhalten.

    Spezifische Ausschlusskriterien für Phase IIa Arm B:

    Die Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn EINES der folgenden Kriterien beim Screening zutrifft:

23. Ein WOCBP, der vor der Testbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (innerhalb von 72 Stunden) hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
24. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA 4, OX 40, CD137 ) und wurde von dieser Behandlung aufgrund eines irAE von Grad 3 oder höher abgesetzt.
25. Hat innerhalb von 4 Wochen (innerhalb von 1 Woche für die endokrine Therapie) vor der ersten Dosis von CyPep-1 eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
26. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige (palliative) Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
27. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von CyPep-1 einen lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
28. Hat frühere Verbindungen erhalten, die durch IT-Injektion an die zu injizierende(n) Läsion(en) verabreicht wurden, einschließlich Prüfsubstanzen.
29. Es wird erwartet, dass während dieser Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie erforderlich ist. Eine lokalisierte palliative Strahlentherapie zur Schmerzlinderung ist bei Tumorläsionen erlaubt, die nicht für die Bewertung des Behandlungsansprechens ausgewählt wurden.
30. Andauernde Pembrolizumab-bedingte Toxizitätsereignisse gemäß TLT-Definition.
31. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
32. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
33. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von CyPep-1.

34. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat, mit Ausnahme von kurativ behandelten Karzinomen im Frühstadium (Carcinoma in situ oder Stadium 1) oder nicht-melanozytärem Hautkrebs.

    Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

35. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
36. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe oder gegen einen anderen mAb sowie jede bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von CyPep-1.
37. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
38. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
39. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
40. HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.
41. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als HBsAg-reaktiv) oder bekanntermaßen aktiver Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.
42. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
43. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
44. Hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie der Lunge von > 30 Gy erhalten (gilt nur für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs [NSCLC], Mesotheliom und kleinzelligem Lungenkrebs [SCLC]).