Инъекции CyPep-1 при раке, вызывающем накопление лимфоцитарного инфильтрата (CICILIA)

Критерии включения:

Для ветвей A и C фазы I и фазы IIa:

1. Гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные (нерезектабельные) или метастатические опухоли (солидная опухоль или лимфома) с доступным опухолевым поражением для внутриопухолевой инъекции CyPep-1 злокачественного новообразования (включая лимфомы), которое является:

   1. Рефрактерность к стандартному лечению
   2. Иметь заболевание, для которого не существует стандартной терапии, считающейся подходящей. Метастатические отложения (включая кожные/подкожные поражения и метастатические отложения в лимфатических узлах) опухолей, для лечения которых могут быть выполнены ИТ-инъекции, являются подходящими. Чисто кожные инфильтраты (например, кожный карциноматоз рака молочной железы) неприемлемы.
2. От 1 до 3 чрескожно доступных поражений без изъязвлений для инъекций, поддающихся измерению в соответствии с определением iRECIST. Все другие опухолевые поражения могут быть выбраны для последующего наблюдения за эффективностью, но не будут подвергаться лечению с помощью CyPep-1.

3. Наличие опухолевых поражений (которые ранее не подвергались облучению), подходящих для биопсии при скрининге и на 6-й неделе.

   Для руки C:

4. Подтверждение наличия по крайней мере 1 метастаза в печени с помощью визуализации.
5. Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание, которое равно одному или нескольким метастатическим поражениям печени, которые могут быть точно и последовательно измерены, размер которых превышает 1 см, и для которых самый длинный диаметр больше или равен 1 см по данным КТ (компьютерной томографии). сканирование или магнитно-резонансная томография (МРТ). Метастатическое поражение печени не должно находиться в области, ранее подвергавшейся локальной терапии.

6. Следует избегать метастатического поражения печени для инъекций с рентгенологически видимым некрозом > 50%, и поражение должно быть расположено там, где любой опухолевой отек не приведет к обструкции желчного пузыря или риску кровотечения.

   Для руки D:

7. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенной (нерезектабельная стадия III) или метастатической (стадия IV: M1a) меланомы, считающейся неизлечимой в соответствии со стандартом лечения. Для метастатической меланомы допускаются только дистальные кожные, подкожные метастазы или метастазы в лимфатические узлы.

8. Ранее подвергались воздействию ICI и были отнесены к одной из следующих категорий в соответствии с решением Целевой группы SITC по резистентности к иммунотерапии:

   а. Имеют первичную резистентность: воздействие ингибитора PD-(L)-1 в течение ≥6 недель и имеют наилучший ответ в одном из следующих случаев: i. ПД, ii. SD в течение <6 месяцев. б. Имеют вторичную резистентность: воздействие ингибитора PD-(L)-1 ≥6 недель и лучший ответ CR, PR или SD >6 месяцев.

   в. Имеют резистентность к адъювантной терапии: рецидив, подразделяемый на первичную резистентность/ранний рецидив, возникал менее чем через 12 недель после последней дозы, а поздний рецидив возникал через ≥12 недель после последней дозы. Если BRAF мутировал, пациенты должны были перейти на лечение ингибиторами BRAF.

   д. Имеют резистентность к неоадъювантной терапии, включая субъектов с выраженным патологическим ответом или без него и последующей болезнью Паркинсона, которая соответствует критериям первичной или вторичной резистентности e. Терапия ИЦИ прекращена из-за нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, 3 или 4 степени, кроме эндокринной недостаточности, поддающейся лечению заместительной гормональной терапией, и соответствует одному из следующих условий: i. Оставаться на SD при прекращении приема ингибитора PD-(L)1 в комбинации с ипилимумабом или показывать возобновление роста менее чем через 12 недель после приема последней дозы ii. Не достигли CR при монотерапии ингибитором PD-(L)1 или комбинацией PD-(L)1 с ингибитором LAG-3.

9. По крайней мере 1 неизъязвленное поражение, не превышающее 5 см в (самом длинном) диаметре, для внутриопухолевой инъекции (инъекций) и поддающееся измерению в соответствии с определением iRECIST.
10. Разрешение токсичности из-за предшествующей терапии вернулось к исходному уровню или < степени 2, за исключением алопеции или других необратимых иммуноопосредованных НЯ, как определено CTCAE v5.0. и НЯ, связанные с SITC ICI.

11. Разрешено предварительное введение(я) лечения посредством ИТ инъекций в место(а) поражения, которое(я) должно быть инъецировано, включая исследуемые агенты.

    Для ветвей A, C и D Фазы I и Фазы IIa дополнительно:

12. Возраст ≥ 18 лет.
13. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
14. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
15. Разрешение токсичности, связанной с предшествующей терапией, до степени <2 (за исключением алопеции и трансаминаз в случае метастазов в печень) согласно определению CTCAE v5.0.
16. Возможность дать письменное информированное согласие и соблюдать протокол.
17. Все субъекты с детородным потенциалом (определяемые как менее 2 лет после последней менструации или не стерильные хирургическим путем) должны иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность при скрининге (моча/сыворотка) и согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в соответствии с Руководством по проведению клинических испытаний ЕС. Групповое руководство с момента подписания формы информированного согласия (ICF) и по крайней мере до 120 дней после последнего введения CyPep-1. Партнеры субъектов с детородным потенциалом также должны применять методы контрацепции, и им рекомендуется не сдавать сперму.

18. Адекватная функция костного мозга, печени и почек:

    1. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
    2. Гемоглобин ≥ 6,0 ммоль/л или 9,67 г/дл
    3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    4. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с семейной билирубинемией (болезнь Жильбера)
    5. ASAT и ALAT в сыворотке ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN в случае метастазов в печень)
    6. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (по формуле CKD-EPI).

    Для фазы IIa, рука B:

    Участники имеют право быть включенными в группу B исследования только в том случае, если выполняются все следующие критерии:

19. Участник дает письменное информированное согласие на исследование.
20. Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
21. Участник с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом распространенной (нерезектабельная стадия III) или метастатической (стадия IV) злокачественной солидной опухоли (включая лимфомы), которая не поддается стандартному лечению или для которой стандартная терапия не считается подходящей. Метастатические отложения (включая кожные/подкожные поражения и метастатические отложения в лимфатических узлах) опухолей, для лечения которых могут быть выполнены ИТ-инъекции, являются подходящими. Чисто кожные инфильтраты (например, кожный карциноматоз рака молочной железы) неприемлемы.

22. Субъекты должны были прогрессировать при лечении моноклональными антителами против PD1/L1 (mAb), вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогресс лечения определяется соответствием всем следующим критериям:

    1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
    2. Продемонстрировано клиническое или рентгенологическое прогрессирование заболевания (PD) после PD-1/L1
23. Участник-мужчина должен согласиться использовать противозачаточные средства и воздерживаться от донорства спермы в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

24. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP)
    2. WOCBP (определяемый как менее 2 лет после последней менструации или не хирургически стерильный) должен иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность при скрининге (моча / сыворотка) и должен следовать рекомендациям по контрацепции (высокоэффективный метод контрацепции согласно Группе содействия клиническим испытаниям ЕС). руководство) с момента подписания МКФ и до истечения не менее 120 дней после последнего введения исследуемого препарата. Партнеры субъектов с детородным потенциалом также должны применять методы контрацепции, и им рекомендуется не сдавать сперму.
25. От 1 до 3 чрескожно доступных поражений без изъязвлений для инъекций, поддающихся измерению в соответствии с определением iRECIST. Все другие опухолевые поражения могут быть выбраны для последующего наблюдения за эффективностью, но не будут подвергаться лечению с помощью CyPep-1.
26. Наличие опухолевых поражений (которые ранее не подвергались облучению), подходящих для биопсии при скрининге и на 6-й неделе.
27. Иметь статус производительности ECOG от 0 до 1.
28. Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней (или менее) до начала пробного лечения.
29. Только для субъектов с лимфомой: иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух измерениях с помощью спиральной компьютерной томографии. Минимальный размер должен быть > 15 мм по наибольшему диаметру и > 10 мм по короткой оси.
30. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
31. ВИЧ-инфицированные участники должны проходить антиретровирусную терапию (АРТ) и иметь хорошо контролируемую ВИЧ-инфекцию/заболевание.

Критерий исключения:

Для групп A, C и D фазы I и фазы IIa: субъекты, которые соответствуют ЛЮБЫМ из следующих критериев при скрининге, будут исключены из участия в испытании:

1. Количество предшествующих схем лечения не ограничено, но предварительное(ые) лечение(я) не должно включать соединения, доставляемые с помощью ИТ инъекций в подлежащие инъекции поражения(я), включая исследуемые агенты. Субъекты с предшествующей ИТ-терапией допускаются в группу D.
2. Участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до первой дозы CyPep-1.
3. Противораковая терапия в течение 4 недель до первой дозы CyPep-1 (в течение 2 недель при паллиативной лучевой терапии, в течение 1 недели при эндокринной терапии).
4. Серьезная хирургическая процедура в течение 14 дней до первой дозы CyPep-1.
5. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы CyPep-1.
6. Ожидается, что во время этого исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии. Локализованная паллиативная лучевая терапия для облегчения боли разрешена при опухолевых поражениях, которые не выбраны для оценки ответа на лечение.
7. Клинические признаки активного второго злокачественного новообразования, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением излеченных карцином на ранней стадии (карцинома in situ или стадия 1) или немеланомного рака кожи.
8. Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии.
9. Любое состояние, требующее непрерывного системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 2 недель до первой дозы CyPep-1. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные, интраназальные или местные (только на участках за пределами инъекционных поражений) и физиологические заместительные дозы до 10 мг эквивалента преднизолона в день.

10. Аномальные или клинически значимые параметры коагуляции:

    1. Протромбиновое время - международное нормализованное отношение (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≥ 1,5 ВГН Субъекты, получающие лечение антикоагулянтами, исключаются, если параметры свертывания крови выходят за пределы терапевтических интервалов, как описано в ОХЛП для назначенного лечения.
11. Субъекты, принимающие антикоагулянты с временной остановкой и началом лечения, поддерживаемые низкомолекулярным гепарином (или другой антикоагулянтной терапией по усмотрению исследователя и/или в соответствии с местным стандартом лечения) в течение периода лечения.
12. Известная гиперчувствительность к любому компоненту CyPep-1.
13. Предыдущая аллогенная трансплантация тканей/солидных органов, трансплантация стволовых клеток или костного мозга.
14. Известен активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Субъект имеет право на участие, если присутствуют нормальные уровни CD4.
15. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), которые являются симптоматическими или прогрессируют или требуют текущей терапии (например, признаки новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС, карциноматозный менингит или новые неврологические симптомы, связанные с метастазами в ЦНС).
16. QTcF > 480 мс, наличие в анамнезе синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известной истории удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии.
17. Женщины, которые беременны или кормят грудью.

18. Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать безопасности субъекта, получению письменного информированного согласия или соблюдению протокола исследования.

    Дополнительные критерии исключения для группы C фазы IIa:

19. Субъект является кандидатом на операцию на печени или местную регионарную терапию метастазов в печень с лечебной целью.
20. По оценкам, более одной трети печени поражено метастазами.
21. Существует инвазия рака в основные кровеносные сосуды, такие как воротная вена, печеночная вена или полая вена.

22. Субъект в настоящее время получает или получал терапию, направленную на метастазирование печени (например, лучевую терапию, абляцию, эмболизацию) менее чем за 4 недели до регистрации или операции на печени.

    Критерии исключения, характерные для группы B фазы IIa:

    Участники исключаются из исследования, если при скрининге применяется ЛЮБОЙ из следующих критериев:

23. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность (в течение 72 часов) до начала пробного лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
24. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA 4, OX 40, CD137). ), и было прекращено это лечение из-за irAE степени 3 или выше.
25. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель (в течение 1 недели для эндокринной терапии) до первой дозы CyPep-1.
26. Получил предыдущую (паллиативную) лучевую терапию в течение 2 недель после начала пробного лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
27. Получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы CyPep-1. Примечание. Допускается введение убитых вакцин.
28. Получал предшествующие соединения, доставленные с помощью ИТ-инъекций в подлежащее инъекции поражение (я), включая исследуемые агенты.
29. Ожидается, что во время этого исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии. Локализованная паллиативная лучевая терапия для облегчения боли разрешена при опухолевых поражениях, которые не выбраны для оценки ответа на лечение.
30. Текущие события токсичности, связанные с пембролизумабом, в соответствии с определением TLT.
31. В настоящее время участвует или участвовал в испытании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.
32. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
33. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы CyPep-1.

34. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет, за исключением радикально леченных карцином на ранней стадии (карцинома in situ или стадия 1) или немеланомного рака кожи.

    Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

35. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
36. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ или к другому моноклональному антителу, а также любую известную гиперчувствительность к любому компоненту CyPep-1.
37. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
38. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
39. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
40. ВИЧ-инфицированные участники с саркомой Капоши и/или многоцентровой болезнью Кастлемана в анамнезе.
41. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный HBsAg) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
42. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать; по мнению лечащего следователя.
43. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования.
44. Получил лучевую терапию легких >30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы пробного лечения (применимо только к субъектам с немелкоклеточным раком легкого [НМРЛ], мезотелиомой и мелкоклеточным раком легкого [МРЛ]).