Injeções de CyPep-1 em acúmulos de infiltrado de linfócitos indutores de câncer (CICILIA)

Critério de inclusão:

Para os braços A e C da Fase I e Fase IIa:

1. Tumores metastáticos ou tumorais localmente avançados (irressecáveis) ou metastáticos (tumor sólido ou linfoma) confirmados histológica ou citologicamente com uma lesão tumoral acessível para injeção intratumoral de malignidade CyPep-1 (incluindo linfomas) que seja:

   1. Refratário ao tratamento padrão
   2. Ter uma doença para a qual não existe uma terapia padrão considerada adequada. Depósitos metastáticos (incluindo lesões cutâneas/subcutâneas e depósitos metastáticos em gânglios linfáticos) de tumores para os quais podem ser realizadas injeções IT são elegíveis. Infiltrações cutâneas puras (por exemplo, carcinomatose cutânea de câncer de mama) são inelegíveis.
2. 1 a 3 lesões acessíveis por via transcutânea não ulceradas para injeção e mensuráveis ​​conforme definido pelo iRECIST. Todas as outras lesões tumorais podem ser selecionadas para acompanhamento de eficácia, mas não serão submetidas a tratamento com CyPep-1.

3. Presença de lesões tumorais (que não foram previamente irradiadas) adequadas para biópsia na triagem e na Semana 6.

   Para o braço C:

4. Confirmação da presença de pelo menos 1 metástase hepática por imagem.
5. Os indivíduos devem ter doença mensurável que seja igual a uma ou mais lesões hepáticas metastáticas que possam ser medidas com precisão e em série com dimensão superior a 1 cm e para as quais o diâmetro maior seja maior ou igual a 1 cm conforme medido por TC (tomografia computadorizada) varredura ou ressonância magnética (MRI). A lesão hepática metastática não deve estar em uma área que tenha recebido terapias localizadas anteriores.

6. A lesão hepática metastática para injeção com > 50% de necrose radiológica visível deve ser evitada e a lesão deve ser localizada onde qualquer inchaço do tumor não leve à obstrução do trato da vesícula biliar ou ao risco de sangramento.

   Para o braço D:

7. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de melanoma avançado (estágio III irressecável) ou metastático (estágio IV: M1a) considerado incurável pelo padrão de atendimento. Para melanoma metastático, apenas metástases distais cutâneas, subcutâneas ou linfonodais são permitidas.

8. Anteriormente exposto a ICI(s) e ser classificado de acordo com a reunião da Força-Tarefa de Resistência à Imunoterapia SITC em um dos seguintes:

   uma. Têm resistência primária: exposição ao inibidor de PD-(L)-1 ≥6 semanas e têm a melhor resposta como uma das seguintes: i. DP, ii. SD por <6 meses. b. Têm resistência secundária: exposição ao inibidor de PD-(L)-1 ≥6 semanas e melhor resposta CR, PR ou SD >6 meses.

   c. Têm resistência à terapia adjuvante: a recorrência subcategorizada em resistência primária/recaída precoce ocorreu <12 semanas após a última dose e a recaída tardia ocorreu ≥12 semanas após a última dose. Se BRAF mutado, os pacientes devem ter progredido para tratamento com inibidores de BRAF.

   d. Têm resistência à terapia neoadjuvante, incluindo indivíduos com ou sem resposta patológica importante e subsequente DP que preenche os critérios para resistência primária ou secundária e. Interrompeu a terapia com ICI(s) devido a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3 ou 4, exceto insuficiências endócrinas tratáveis ​​com terapia de reposição hormonal, e atende a um dos seguintes: i. Permanecer em SD na descontinuação do inibidor de PD-(L)1 em combinação com ipilimumabe ou apresentar novo crescimento após <12 semanas da última dose ii. Não atingiram CR com inibidor de PD-(L)1 de agente único ou combinação de PD-(L)1 com inibidor de LAG-3

9. Pelo menos 1 lesão não ulcerada, não excedendo 5 cm de diâmetro (a mais longa), para injeção(ões) intratumoral(is) e mensurável conforme definido pelo iRECIST.
10. A resolução da toxicidade devido à terapia anterior retornou à linha de base ou < Grau 2, exceto para alopecia ou outros EAs imunomediados irreversíveis, conforme definido por CTCAE v5.0. e EAs relacionados ao SITC ICI.

11. É permitido o(s) tratamento(s) prévio(s) administrado(s) por injeção IT na(s) lesão(ões) a ser(em) injetada(s), incluindo agentes em investigação.

    Para os braços A, C e D da Fase I e Fase IIa, além disso:

12. Idade ≥ 18 anos.
13. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
14. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
15. Resolução da toxicidade devido à terapia anterior para Grau < 2 (exceto para alopecia e transaminases em caso de metástases hepáticas) conforme definido por CTCAE v5.0.
16. Capacidade de dar consentimento informado por escrito e de cumprir o protocolo.
17. Todas as mulheres com potencial para engravidar (definidas como < 2 anos após a última menstruação ou não cirurgicamente estéreis) devem ter um teste de gravidez altamente sensível negativo na triagem (urina/soro) e concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz de acordo com a EU Clinical Trial Facilitation Orientação em grupo desde o momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE) até pelo menos 120 dias após a última administração de CyPep-1. Os parceiros de mulheres com potencial para engravidar também devem aplicar métodos contraceptivos e são aconselhados a não doar esperma.

18. Medula óssea, fígado e função renal adequados:

    1. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    2. Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/L ou 9,67 g/dL
    3. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto para indivíduos com bilirrubinemia familiar (doença de Gilbert)
    5. ASAT e ALAT séricos ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN em caso de metástases hepáticas)
    6. Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (pela fórmula CKD-EPI).

    Para o Braço B da Fase IIa:

    Os participantes são elegíveis para serem incluídos no Grupo B do estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

19. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
20. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
21. Participante com diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de tumor sólido avançado (estágio III irressecável) ou metastático (estágio IV) (incluindo linfomas) refratário ao tratamento padrão ou para o qual não há terapia padrão considerada apropriada. Depósitos metastáticos (incluindo lesões cutâneas/subcutâneas e depósitos metastáticos em gânglios linfáticos) de tumores para os quais podem ser realizadas injeções IT são elegíveis. Infiltrações cutâneas puras (por exemplo, carcinomatose cutânea de câncer de mama) são inelegíveis.

22. Os indivíduos devem ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD1/L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

    1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
    2. Demonstrou progressão clínica ou radiológica da doença (DP) após PD-1/L1
23. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar métodos contraceptivos e abster-se de doar esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento experimental.

24. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
    2. Um WOCBP (definido como < 2 anos após a última menstruação ou não cirurgicamente estéril) deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo na triagem (urina/soro) e deve seguir a orientação contraceptiva (método altamente eficaz para contracepção de acordo com o EU Clinical Trial Facilitation Group orientação) desde o momento da assinatura do TCLE até pelo menos 120 dias após a última administração do medicamento em estudo. Os parceiros de mulheres com potencial para engravidar também devem aplicar métodos contraceptivos e são aconselhados a não doar esperma.
25. 1 a 3 lesões acessíveis por via transcutânea não ulceradas para injeção e mensuráveis ​​conforme definido pelo iRECIST. Todas as outras lesões tumorais podem ser selecionadas para acompanhamento de eficácia, mas não serão submetidas a tratamento com CyPep-1.
26. Presença de lesões tumorais (que não foram previamente irradiadas) adequadas para biópsia na triagem e na Semana 6.
27. Ter um status de desempenho ECOG de 0 a 1.
28. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir. As amostras devem ser coletadas até 10 dias (ou menos) antes do início do tratamento experimental.
29. Somente para indivíduos com linfoma: doença mensurável definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos duas dimensões com tomografia computadorizada espiral. A medição mínima deve ser > 15 mm no diâmetro maior por > 10 mm no eixo menor.
30. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
31. Os participantes infectados pelo HIV devem estar em terapia anti-retroviral (ART) e ter uma infecção/doença por HIV bem controlada.

Critério de exclusão:

Para os grupos A, C e D da Fase I e Fase IIa: os indivíduos que atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios na triagem serão excluídos da entrada no estudo:

1. Não há limite para o número de regimes de tratamento anteriores, mas o(s) tratamento(s) anterior(es) não deve(m) incluir compostos administrados por injeção IT na(s) lesão(ões) a ser(em) injetada(s), incluindo agentes em investigação. Indivíduos com terapias IT anteriores são permitidos no braço D.
2. Participação em outro ensaio clínico dentro de 4 semanas antes da primeira dose de CyPep-1.
3. Terapia anticâncer dentro de 4 semanas antes da primeira dose de CyPep-1 (dentro de 2 semanas para radioterapia paliativa, dentro de 1 semana para terapia endócrina).
4. Procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias antes da primeira dose de CyPep-1.
5. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose de CyPep-1.
6. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante este estudo. A radioterapia paliativa localizada para alívio da dor é permitida em lesões tumorais que não são selecionadas para avaliação da resposta ao tratamento.
7. Evidência clínica de uma segunda malignidade ativa que está progredindo ou requer tratamento ativo, exceto para carcinomas em estágio inicial tratados curativamente (carcinoma in situ ou estágio 1) ou câncer de pele não melanoma.
8. Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora.
9. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico contínuo com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros agentes imunossupressores dentro de 2 semanas antes da primeira dose de CyPep-1. Doses inalatórias, intranasais ou tópicas (somente em áreas fora das lesões injetadas) e doses fisiológicas de reposição de até 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune ativa.

10. Parâmetros de coagulação anormais ou clinicamente significativos:

    1. Tempo de Protrombina - Razão Normalizada Internacional (PT-INR) ≥ 1,5 LSN
    2. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≥ 1,5 LSN Os indivíduos tratados com anticoagulantes são excluídos se os parâmetros de coagulação estiverem fora dos intervalos terapêuticos descritos no RCM para o tratamento administrado.
11. Indivíduos em uso de anticoagulantes com parada e início temporários, apoiados por heparina de baixo peso molecular (ou outra terapia anticoagulante a critério do investigador e/ou de acordo com o padrão local de atendimento) durante o período de tratamento.
12. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do CyPep-1.
13. Transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido, transplante de células-tronco ou medula óssea.
14. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo. O sujeito é elegível quando níveis normais de CD4 estão presentes.
15. Metástase do sistema nervoso central (SNC) que é sintomática ou progressiva ou que requer terapia atual (por exemplo, evidência de metástase do SNC nova ou crescente, meningite carcinomatosa ou novos sintomas neurológicos atribuíveis à metástase do SNC).
16. QTcF > 480 ms, história de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes.
17. Mulheres grávidas ou amamentando.

18. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que, na opinião do investigador, possa interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado por escrito ou na conformidade com o protocolo do estudo.

    Critérios de exclusão adicionais para o Braço C da Fase IIa:

19. O sujeito é candidato a cirurgia hepática ou terapia regional local de metástases hepáticas com intenção curativa.
20. Estima-se que mais de um terço do fígado esteja envolvido com metástases.
21. Há invasão pelo câncer nos principais vasos sanguíneos, como a veia porta, a veia hepática ou a veia cava.

22. O sujeito está atualmente recebendo ou recebeu terapia dirigida a metástases hepáticas (por exemplo: radiação, ablação, embolização) menos de 4 semanas antes da inscrição da cirurgia hepática.

    Critérios de exclusão específicos para o Braço B da Fase IIa:

    Os participantes são excluídos do estudo se QUALQUER um dos seguintes critérios se aplicar na triagem:

23. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo (dentro de 72 horas) antes do tratamento experimental. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
24. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA 4, OX 40, CD137 ), e foi descontinuado desse tratamento devido a um irAE de Grau 3 ou superior.
25. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas (dentro de 1 semana para terapia endócrina) antes da primeira dose de CyPep-1.
26. Recebeu radioterapia prévia (paliativa) dentro de 2 semanas após o início do tratamento experimental. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
27. Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de CyPep-1. Nota: A administração de vacinas mortas é permitida.
28. Recebeu compostos anteriores administrados por injeção IT na(s) lesão(ões) a ser(em) injetada(s), incluindo agentes em investigação.
29. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante este estudo. A radioterapia paliativa localizada para alívio da dor é permitida em lesões tumorais que não são selecionadas para avaliação da resposta ao tratamento.
30. Evento(s) de toxicidade relacionado(s) com pembrolizumabe em andamento de acordo com a definição de TLT.
31. Está atualmente participando ou participou de um teste de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.
32. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
33. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de CyPep-1.

34. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos, exceto para carcinomas em estágio inicial tratados curativamente (carcinoma in situ ou estágio 1) ou câncer de pele não melanoma.

    Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

35. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
36. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes ou a outro mAb, bem como qualquer hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de CyPep-1.
37. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
38. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
39. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
40. Participantes infectados pelo HIV com história de sarcoma de Kaposi e/ou Doença Multicêntrica de Castleman.
41. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definido como HBsAg reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado).
42. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
43. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
44. Recebeu radioterapia para o pulmão >30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento experimental (aplicável apenas para indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC], mesotelioma e câncer de pulmão de células pequenas [CPPC]).