림프구 침윤 축적을 유도하는 암에서의 CyPep-1 주사 (CICILIA)

포함 기준:

I상 및 IIa상 A 및 C의 경우:

1. 다음 중 하나에 해당하는 CyPep-1 악성종양(림프종 포함)의 종양 내 주사를 위해 접근 가능한 종양 병변이 있는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성(절제 불가능) 또는 전이성 종양(고형 종양 또는 림프종):

   1. 표준 치료 치료에 난치성
   2. 적절한 것으로 간주되는 표준 요법이 없는 질병이 있습니다. IT 주사를 시행할 수 있는 종양의 전이성 침착물(피부/피하 병변 및 림프절의 전이성 침착물 포함)이 적합합니다. 순수한 피부 침윤(예: 유방암 피부 암종증)은 부적격입니다.
2. iRECIST에 의해 정의된 대로 주사가 가능하고 측정 가능한 1~3개의 비궤양성 경피적 접근 가능 병변. 다른 모든 종양 병변(들)은 효능 후속 조치를 위해 선택될 수 있지만 CyPep-1로 치료되지는 않을 것입니다.

3. 스크리닝 시 및 6주차에 생검에 적합한 종양 병변(이전에 방사선 조사되지 않은)의 존재.

   팔 C의 경우:

4. 영상으로 최소 1건의 간 전이 존재 확인.
5. 피험자는 CT(컴퓨터 단층 촬영)로 측정했을 때 치수가 1cm 이상이고 가장 긴 직경이 1cm 이상인 정확하고 연속적으로 측정할 수 있는 하나 이상의 전이성 간 병변과 동일한 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. 스캔 또는 자기공명영상(MRI). 전이성 간 병변은 이전에 국소 치료를 받은 부위에 있어서는 안 됩니다.

6. 주사를 위한 전이성 간 병변(50% 초과의 방사선 가시적 괴사)은 피해야 하며 병변은 종양 부기가 담낭관 폐쇄로 이어지거나 출혈 위험으로 이어지지 않는 곳에 위치해야 합니다.

   팔 D의 경우:

7. Standard of Care에서 치료가 불가능한 것으로 간주되는 진행성(절제 불가능한 III기) 또는 전이성(IV기: M1a) 흑색종의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단. 전이성 흑색종의 경우 원위 피부, 피하 또는 림프절 전이만 허용됩니다.

8. 이전에 ICI에 노출되었으며 다음 중 하나를 충족하는 SITC 면역요법 저항 태스크포스에 따라 분류됩니다.

   ㅏ. 1차 내성이 있는 경우: PD-(L)-1 억제제 노출이 6주 이상이고 다음 중 가장 좋은 반응을 보이는 경우: i. PD, ii. 6개월 미만의 SD. 비. 2차 내성이 있는 경우: PD-(L)-1 억제제 노출 ≥6주 및 최고 반응 CR, PR 또는 SD >6개월.

   씨. 보조 요법 내성이 있는 경우: 재발은 1차 내성/조기 재발이 마지막 투여 후 <12주에 발생했고, 후기 재발은 마지막 투여 후 ≥12주에 발생했습니다. BRAF가 변이된 경우 환자는 BRAF 억제제로 치료를 진행해야 합니다.

   디. 주요 병리학적 반응이 있거나 없는 대상체를 포함하는 신보강 요법 저항성 및 1차 또는 2차 저항에 대한 기준을 충족하는 후속 PD를 가짐 e. 호르몬 대체 요법으로 치료할 수 있는 내분비 기능 부전 이외의 3등급 또는 4등급의 면역 관련 부작용으로 인해 ICI(s) 요법을 중단하고 다음 중 하나를 충족: i. 이필리무맙과 조합된 PD-(L)1 억제제의 중단 시 SD를 유지하거나 마지막 용량의 <12주 후 재성장을 나타냄 ii. 단일 제제 PD-(L)1 억제제 또는 PD-(L)1과 LAG-3 억제제의 조합으로 CR을 달성하지 못함

9. 종양내 주사를 위한 (가장 긴) 직경이 5cm를 초과하지 않는 최소 1개의 궤양이 없는 병변이 있고 iRECIST에서 정의한 대로 측정 가능합니다.
10. CTCAE v5.0에 정의된 바와 같이 탈모 또는 기타 비가역적 면역 매개 AE를 제외하고 기준선 또는 < 2 등급으로 돌아온 이전 요법으로 인한 독성 해결. 및 SITC ICI 관련 AE.

11. 시험용 제제를 포함하여 주사할 병변에 IT 주사에 의해 전달된 사전 치료가 허용됩니다.

    1상 및 2a상 A, C 및 D의 경우 추가로:

12. 연령 ≥ 18세.
13. 예상 수명은 최소 3개월입니다.
14. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
15. CTCAE v5.0에 정의된 바와 같이 등급 < 2(간 전이의 경우 탈모증 및 트랜스아미나제 제외)로 이전 요법으로 인한 독성의 해소.
16. 서면 동의서를 제공하고 프로토콜을 준수할 수 있는 능력.
17. 가임 가능성이 있는 모든 피험자(마지막 월경 후 2년 미만 또는 외과적으로 불임이 아닌 것으로 정의됨)는 스크리닝(소변/혈청) 시 매우 민감한 임신 테스트에서 음성이어야 하며 EU 임상 시험 촉진에 따라 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 정보에 입각한 동의서(ICF) 서명 시점부터 CyPep-1의 마지막 투여 후 최소 120일까지의 그룹 지침. 가임기 피험자의 파트너도 피임법을 적용해야 하며 정자를 기증하지 않는 것이 좋습니다.

18. 적절한 골수, 간 및 신장 기능:

    1. 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
    2. 헤모글로빈 ≥ 6.0mmol/L 또는 9.67g/dL
    3. 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    4. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 가족성 빌리루빈혈증(길버트병) 환자 제외
    5. 혈청 ASAT 및 ALAT ≤ 2.5 x ULN(간 전이의 경우 ≤ 5 x ULN)
    6. 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분(CKD-EPI 공식에 따름).

    Phase IIa Arm B의 경우:

    참가자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 시험의 부문 B에 포함될 수 있습니다.

19. 참가자는 재판에 대한 서면 동의서를 제공합니다.
20. 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
21. 표준 치료에 반응하지 않거나 적절한 것으로 간주되는 표준 요법이 없는 진행성(절제 불가능한 III기) 또는 전이성(IV기) 고형 종양 악성 종양(림프종 포함)의 조직학적 또는 세포학적 진단이 확인된 참가자. IT 주사를 시행할 수 있는 종양의 전이성 침착물(피부/피하 병변 및 림프절의 전이성 침착물 포함)이 적합합니다. 순수한 피부 침윤(예: 유방암 피부 암종증)은 부적격입니다.

22. 피험자는 단독 요법으로 또는 다른 관문 억제제 또는 다른 요법과 병용하여 투여된 항-PD1/L1 단클론 항체(mAb)로 치료를 진행해야 합니다. 치료 진행은 다음 기준을 모두 충족하여 정의됩니다.

    1. 승인된 항-PD-1/L1 mAb를 최소 2회 투여받았습니다.
    2. PD-1/L1 이후 임상적 또는 방사선학적 질병 진행(PD)이 입증된 경우
23. 남성 참가자는 피임법 사용에 동의해야 하며 치료 기간 동안과 시험 약물의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.

24. 여성 참가자는 임신하지 않았거나 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참가할 수 있습니다.

    1. 가임 여성이 아님(WOCBP)
    2. WOCBP(마지막 월경 후 < 2년 또는 외과적으로 불임으로 정의됨)는 스크리닝(소변/혈청)에서 매우 민감한 임신 테스트가 음성이어야 하며 피임 지침(EU Clinical Trial Facilitation Group에 따른 매우 효과적인 피임 방법)을 따라야 합니다. 지침) ICF 서명 시점부터 시험약의 마지막 투여 후 최소 120일까지. 가임기 피험자의 파트너도 피임법을 적용해야 하며 정자를 기증하지 않는 것이 좋습니다.
25. iRECIST에 의해 정의된 대로 주사가 가능하고 측정 가능한 1~3개의 비궤양성 경피적 접근 가능 병변. 다른 모든 종양 병변(들)은 효능 후속 조치를 위해 선택될 수 있지만 CyPep-1로 치료되지는 않을 것입니다.
26. 스크리닝 시 및 6주차에 생검에 적합한 종양 병변(이전에 방사선 조사되지 않은)의 존재.
27. ECOG 수행 상태가 0에서 1이어야 합니다.
28. 다음 표에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있습니다. 검체는 시험 치료 시작 전 10일(또는 그 미만) 이내에 채취해야 합니다.
29. 림프종이 있는 피험자만 해당: 나선형 CT 스캔으로 최소 2차원에서 정확하게 측정할 수 있는 최소 하나의 병변으로 정의된 측정 가능한 질병이 있습니다. 최소 측정값은 가장 긴 지름이 > 15mm이고 단축이 > 10mm여야 합니다.
30. 예상 수명은 최소 3개월입니다.
31. HIV 감염 참가자는 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있어야 하며 잘 통제된 HIV 감염/질병이 있어야 합니다.

제외 기준:

I상 및 IIa상 아암 A, C 및 D의 경우: 스크리닝 시 다음 기준 중 하나라도 충족하는 피험자는 시험 등록에서 제외됩니다.

1. 이전 치료 요법의 수에는 제한이 없지만, 이전 치료(들)에는 시험용 제제를 포함하여 주사할 병변에 IT 주사에 의해 전달되는 화합물이 포함되어서는 안 됩니다. 이전에 IT 치료를 받은 피험자는 Arm D에서 허용됩니다.
2. CyPep-1의 첫 투여 전 4주 이내에 또 다른 임상 시험에 참여.
3. CyPep-1 첫 투여 전 4주 이내(완화 방사선 요법의 경우 2주 이내, 내분비 요법의 경우 1주 이내) 항암 요법.
4. CyPep-1 첫 투여 전 14일 이내의 대수술.
5. CyPep-1 첫 투여 전 30일 이내 생백신.
6. 이 임상시험 동안 다른 형태의 전신 또는 국소 항신생물 요법이 필요할 것으로 예상됩니다. 통증 완화를 위한 국소 완화 방사선 요법은 치료 반응 평가를 위해 선택되지 않은 종양 병변에 허용됩니다.
7. 근치적으로 치료된 초기 단계(상피내암종 또는 1단계) 암종 또는 비흑색종 피부암을 제외하고 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 활동성 2차 악성 종양의 임상적 증거.
8. 면역억제 요법이 필요한 활동성 자가면역질환.
9. CyPep-1의 첫 투여 전 2주 이내에 코르티코스테로이드(> 10mg 매일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제제로 지속적인 전신 치료가 필요한 모든 상태. 흡입, 비강내 또는 국소(주사된 병변 외부 부위에만) 및 생리학적 대체 용량은 활성 자가 면역 질환이 없는 경우 매일 최대 10mg의 프레드니손 등가물이 허용됩니다.

10. 비정상적이거나 임상적으로 중요한 응고 매개변수:

    1. 프로트롬빈 시간 - 국제 표준화 비율(PT-INR) ≥ 1.5 ULN
    2. 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≥ 1.5 ULN 응고 매개변수가 투여된 치료에 대한 SmPC에 설명된 치료 간격을 벗어나는 경우 항응고제로 치료 중인 피험자는 제외됩니다.
11. 치료 기간 동안 저분자량 헤파린(또는 연구자의 재량 및/또는 지역 표준 치료에 따른 기타 항응고 요법)으로 뒷받침되는 일시적인 중단 및 시작 항응고제를 복용 중인 피험자.
12. CyPep-1의 구성 요소에 대해 알려진 과민성.
13. 이전 동종 조직/고형 장기 이식, 줄기 세포 또는 골수 이식.
14. 알려진 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV). 피험자는 정상 수준의 CD4가 존재할 때 적합합니다.
15. 증상이 있거나 진행 중이거나 현재 치료가 필요한 중추신경계(CNS) 전이(예: CNS 전이의 신규 또는 확대, 암종성 수막염 또는 CNS 전이에 기인한 새로운 신경학적 증상의 증거).
16. QTcF > 480 ms, 길거나 짧은 QT 증후군, Brugada 증후군 또는 알려진 QTc 연장 또는 Torsade de Pointes의 병력.
17. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성.

18. 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전, 서면 동의 획득 또는 시험 프로토콜 준수를 방해할 수 있는 심각하고/또는 불안정한 기존의 의학적, 정신과적 또는 기타 상태.

    Phase IIa Arm C에 대한 추가 제외 기준:

19. 피험자는 치유 의도가 있는 간 전이의 간 수술 또는 국소 국소 요법을 위한 후보입니다.
20. 간의 1/3 이상이 전이와 관련된 것으로 추정됩니다.
21. 문맥, 간정맥 또는 대정맥과 같은 주요 혈관으로 암에 의한 침범이 있습니다.

22. 피험자는 간 수술 등록 전 4주 미만에 현재 간 전이 관련 요법(예: 방사선, 절제, 색전술)을 받고 있거나 받은 적이 있습니다.

    Phase IIa Arm B에 대한 특정 제외 기준:

    다음 기준 중 하나라도 스크리닝 시 적용되는 경우 참가자는 시험에서 제외됩니다.

23. 시험 치료 전에 양성 소변 임신 검사(72시간 이내)를 받은 WOCBP. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
24. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA 4, OX 40, CD137 ), 등급 3 이상의 irAE로 인해 해당 치료가 중단되었습니다.
25. CyPep-1의 첫 투여 전 4주 이내(내분비 요법의 경우 1주 이내)에 시험용 제제를 포함한 사전 전신 항암 요법을 받았습니다.
26. 시험 치료 시작 2주 이내에 사전(완화) 방사선 요법을 받은 경우. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
27. CyPep-1 첫 투여 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받았습니다. 참고: 죽은 백신의 투여는 허용됩니다.
28. 시험용 제제를 포함하여 주사할 병변에 IT 주사에 의해 이전에 전달된 화합물을 받았다.
29. 이 임상시험 동안 다른 형태의 전신 또는 국소 항신생물 요법이 필요할 것으로 예상됩니다. 통증 완화를 위한 국소 완화 방사선 요법은 치료 반응 평가를 위해 선택되지 않은 종양 병변에 허용됩니다.
30. TLT 정의에 따른 진행 중인 펨브롤리주맙 관련 독성 사건.
31. 현재 참여하고 있거나 참여하고 있는 시험약물 임상시험 또는 첫 번째 시험치료 투여 전 4주 이내에 시험용 장치를 사용한 경우.
32. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
33. 면역결핍 진단을 받았거나 CyPep-1의 첫 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가 일일 10mg을 초과하는 용량) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다.

34. 근치적으로 치료된 초기 단계(상피내암종 또는 1기) 암종 또는 비흑색종 피부암을 제외하고 지난 3년 이내에 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다.

    참고: 잠재적으로 치료 요법을 받은 피부 기저 세포 암종, 피부 편평 세포 암종 또는 상피내 암종(예: 유방암, 자궁경부암)이 있는 참가자는 제외되지 않습니다.

35. 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상으로 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상은 연구 스크리닝 중에 수행해야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안.
36. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제 또는 다른 mAb에 대한 중증 과민성(≥3등급) 및 CyPep-1의 모든 구성 요소에 대해 알려진 과민성이 있음.
37. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
38. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 경우.
39. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
40. 카포시 육종 및/또는 다발성 캐슬만병 병력이 있는 HIV 감염 참가자.
41. B형 간염(HBsAg 반응성으로 정의됨) 또는 알려진 활동성 C형 간염 바이러스(HCV RNA[질적]가 검출됨으로 정의됨) 감염의 알려진 병력이 있습니다.
42. 임상시험 결과를 혼란스럽게 만들거나, 임상시험 기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 치료 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.
43. 연구의 요구 사항에 협조하는 참가자의 능력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애가 있습니다.
44. 시험 치료의 첫 번째 투여 후 6개월 이내에 >30Gy의 폐에 방사선 요법을 받은 경우(비소세포폐암[NSCLC], 중피종 및 소세포폐암[SCLC] 대상자에게만 적용 가능).