Iniezioni di CyPep-1 nel cancro che induce accumuli di infiltrati di linfociti (CICILIA)

Criterio di inclusione:

Per le fasi A e C della fase I e della fase IIa:

1. Tumori localmente avanzati (non resecabili) o metastatici (tumore solido o linfoma) confermati istologicamente o citologicamente con una lesione tumorale accessibile per l'iniezione intratumorale di neoplasia CyPep-1 (compresi i linfomi) che sia:

   1. Refrattaria al trattamento standard
   2. Avere una malattia per la quale non esiste una terapia standard considerata appropriata. Sono ammissibili i depositi metastatici (comprese le lesioni cutanee/sottocutanee e i depositi metastatici nei linfonodi) di tumori per i quali possono essere eseguite iniezioni IT. Le infiltrazioni cutanee pure (ad esempio, carcinomatosi cutanea del cancro al seno) non sono ammissibili.
2. Da 1 a 3 lesioni accessibili per via transcutanea non ulcerate per iniezione e misurabili come definito da iRECIST. Tutte le altre lesioni tumorali possono essere selezionate per il follow-up di efficacia ma non saranno sottoposte a trattamento con CyPep-1.

3. Presenza di lesioni tumorali (che non sono state precedentemente irradiate) idonee per la biopsia allo screening e alla settimana 6.

   Per il braccio C:

4. Conferma della presenza di almeno 1 metastasi epatica mediante imaging.
5. I soggetti devono avere una malattia misurabile uguale a una o più lesioni epatiche metastatiche che possono essere misurate in modo accurato e seriale che hanno una dimensione superiore a 1 cm e per le quali il diametro più lungo è maggiore o uguale a 1 cm misurato mediante TC (tomografia computerizzata) scansione o risonanza magnetica (MRI). La lesione epatica metastatica non deve essere in un'area che ha ricevuto precedenti terapie localizzate.

6. La lesione epatica metastatica per iniezione con > 50% di necrosi radiologica visibile deve essere evitata e la lesione deve essere localizzata dove l'eventuale rigonfiamento del tumore non porterà all'ostruzione del tratto della cistifellea o al rischio di sanguinamento.

   Per il braccio D:

7. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma avanzato (stadio III non resecabile) o metastatico (stadio IV: M1a) considerato incurabile dallo standard di cura. Per il melanoma metastatico sono consentite solo metastasi cutanee, sottocutanee o linfonodali distali.

8. Precedentemente esposto a ICI ed essere classificato in base alla task force sulla resistenza all'immunoterapia SITC che soddisfa uno dei seguenti:

   un. Avere resistenza primaria: esposizione all'inibitore PD-(L)-1 ≥6 settimane e avere la migliore risposta come una delle seguenti: i. PD, II. SD per <6 mesi. b. Avere resistenza secondaria: esposizione all'inibitore PD-(L)-1 ≥6 settimane e migliore risposta CR, PR o SD >6 mesi.

   c. Avere resistenza alla terapia adiuvante: la recidiva sottocategorizzata in resistenza primaria/recidiva precoce si è verificata <12 settimane dopo l'ultima dose e la recidiva tardiva si è verificata ≥12 settimane dopo l'ultima dose. Se BRAF è mutato, i pazienti devono essere passati al trattamento con inibitori di BRAF.

   d. Avere resistenza alla terapia neoadiuvante, inclusi soggetti con o senza risposta patologica maggiore e successiva PD che soddisfa i criteri per la resistenza primaria o secondaria e. Interruzione della terapia con ICI a causa di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o 4 diversi dalle insufficienze endocrine trattabili con terapia ormonale sostitutiva e soddisfare uno dei seguenti: i. Rimanere in SD alla sospensione dell'inibitore PD-(L)1 in combinazione con ipilimumab o mostrare ricrescita dopo <12 settimane dall'ultima dose ii. Non hanno ottenuto una risposta completa con inibitore PD-(L)1 a agente singolo o combinazione di PD-(L)1 con inibitore LAG-3

9. Almeno 1 lesione non ulcerata, non superiore a 5 cm di diametro (la più lunga), per iniezioni intratumorali e misurabile come definito da iRECIST.
10. La risoluzione della tossicità dovuta alla terapia precedente è tornata al basale o < Grado 2, ad eccezione dell'alopecia o di altri eventi avversi immuno-mediati irreversibili, come definito da CTCAE v5.0. e eventi avversi relativi a SITC ICI.

11. È consentito il/i trattamento/i precedente/i somministrato/i mediante iniezione IT alla/e lesione/i da iniettare, compresi gli agenti sperimentali.

    Per le fasi A, C e D, inoltre, per la fase I e la fase IIa:

12. Età ≥ 18 anni.
13. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
14. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
15. Risoluzione della tossicità dovuta a precedente terapia al Grado < 2 (ad eccezione di alopecia e transaminasi in caso di metastasi epatiche) come definito da CTCAE v5.0.
16. Capacità di dare il consenso informato scritto e di rispettare il protocollo.
17. Tutti i soggetti in età fertile (definiti come <2 anni dopo l'ultima mestruazione o non sterili chirurgicamente) devono avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo allo screening (urina/siero) e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace secondo la facilitazione della sperimentazione clinica dell'UE Guida di gruppo dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione di CyPep-1. Anche i partner di soggetti in età fertile devono applicare metodi contraccettivi e si raccomanda di non donare sperma.

18. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale:

    1. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    2. Emoglobina ≥ 6,0 mmol/L o 9,67 g/dL
    3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, ad eccezione dei soggetti con bilirubinemia familiare (malattia di Gilbert)
    5. AST e ALT sierici ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche)
    6. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (secondo la formula CKD-EPI).

    Per il braccio B della fase IIa:

    I partecipanti possono essere inclusi nel braccio B della sperimentazione solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

19. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo.
20. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
21. - Partecipante con diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumore maligno avanzato (stadio III non resecabile) o metastatico (stadio IV) (compresi i linfomi) refrattario al trattamento standard o per il quale non esiste una terapia standard considerata appropriata. Sono ammissibili i depositi metastatici (comprese le lesioni cutanee/sottocutanee e i depositi metastatici nei linfonodi) di tumori per i quali possono essere eseguite iniezioni IT. Le infiltrazioni cutanee pure (ad esempio, carcinomatosi cutanea del cancro al seno) non sono ammissibili.

22. I soggetti devono essere progrediti nel trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-PD1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

    1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
    2. Ha dimostrato progressione clinica o radiologica della malattia (PD) dopo PD-1/L1
23. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione e astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco di prova.

24. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP)
    2. Un WOCBP (definito come <2 anni dopo l'ultima mestruazione o non chirurgicamente sterile) deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo allo screening (urina/siero) e deve seguire una guida contraccettiva (metodo altamente efficace per la contraccezione secondo il gruppo di facilitazione della sperimentazione clinica dell'UE guida) dal momento della firma dell'ICF fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale. Anche i partner di soggetti in età fertile devono applicare metodi contraccettivi e si raccomanda di non donare sperma.
25. Da 1 a 3 lesioni accessibili per via transcutanea non ulcerate per iniezione e misurabili come definito da iRECIST. Tutte le altre lesioni tumorali possono essere selezionate per il follow-up di efficacia ma non saranno sottoposte a trattamento con CyPep-1.
26. Presenza di lesioni tumorali (che non sono state precedentemente irradiate) idonee per la biopsia allo screening e alla settimana 6.
27. Avere un ECOG performance status da 0 a 1.
28. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni (o meno) prima dell'inizio del trattamento di prova.
29. Solo per soggetti con linfoma: avere malattia misurabile definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno due dimensioni con scansione TC spirale. La misura minima deve essere > 15 mm nel diametro più lungo per > 10 mm nell'asse corto.
30. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
31. I partecipanti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) e avere un'infezione/malattia da HIV ben controllata.

Criteri di esclusione:

Per le braccia A, C e D di Fase I e Fase IIa: i soggetti che soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri allo screening saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Non vi è alcun limite al numero di regimi di trattamento precedenti, ma il/i trattamento/i precedente/i non deve/i includere composti somministrati mediante iniezione IT alla/e lesione/i da iniettare, compresi gli agenti sperimentali. I soggetti con precedenti terapie IT sono ammessi nel braccio D.
2. Partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose di CyPep-1.
3. Terapia anticancro entro 4 settimane prima della prima dose di CyPep-1 (entro 2 settimane per la radioterapia palliativa, entro 1 settimana per la terapia endocrina).
4. Procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di CyPep-1.
5. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose di CyPep-1.
6. Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante questo studio. La radioterapia palliativa localizzata per alleviare il dolore è consentita su lesioni tumorali che non sono selezionate per la valutazione della risposta al trattamento.
7. Evidenza clinica di un secondo tumore maligno attivo che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei carcinomi in stadio iniziale trattati curativamente (carcinoma in situ o stadio 1) o carcinoma cutaneo non melanoma.
8. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva.
9. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico continuo con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri agenti immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose di CyPep-1. In assenza di malattia autoimmune attiva sono consentite dosi per via inalatoria, intranasale o topica (solo su aree al di fuori della lesione/i iniettata) e dosi sostitutive fisiologiche fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalente.

10. Parametri della coagulazione anomali o clinicamente significativi:

    1. Tempo di protrombina - Rapporto normalizzato internazionale (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≥ 1,5 ULN I soggetti in trattamento con anticoagulanti sono esclusi se i parametri della coagulazione sono al di fuori degli intervalli terapeutici descritti nel RCP per il trattamento somministrato.
11. - Soggetti in terapia con anticoagulanti con interruzione temporanea e avvio, supportati da eparina a basso peso molecolare (o altra terapia anticoagulante a discrezione dello sperimentatore e/o secondo lo standard di cura locale) durante il periodo di trattamento.
12. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di CyPep-1.
13. Pregresso trapianto allogenico di tessuto/organo solido, cellule staminali o trapianto di midollo osseo.
14. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo noto. Il soggetto è idoneo quando sono presenti livelli normali di CD4.
15. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o in progressione o che richiedono una terapia attuale (ad esempio, evidenza di metastasi del SNC nuove o in espansione, meningite carcinomatosa o nuovi sintomi neurologici attribuibili a metastasi del SNC).
16. QTcF > 480 ms, storia di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta.
17. Donne in gravidanza o allattamento.

18. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato scritto o il rispetto del protocollo dello studio.

    Ulteriori criteri di esclusione per la Fase IIa Braccio C:

19. Il soggetto è un candidato per la chirurgia epatica o la terapia regionale locale delle metastasi epatiche con intento curativo.
20. Si stima che più di un terzo del fegato sia coinvolto nelle metastasi.
21. C'è un'invasione da parte del cancro nei principali vasi sanguigni come la vena porta, la vena epatica o la vena cava.

22. Il soggetto sta attualmente ricevendo o ha ricevuto una terapia mirata alle metastasi epatiche (ad es.: radiazioni, ablazione, embolizzazione) meno di 4 settimane prima dell'arruolamento o chirurgia epatica.

    Criteri di esclusione specifici per la Fase IIa Braccio B:

    I partecipanti sono esclusi dalla sperimentazione se QUALSIASI dei seguenti criteri si applica allo screening:

23. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (entro 72 ore) prima del trattamento di prova. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
24. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA 4, OX 40, CD137 ), ed è stato interrotto da tale trattamento a causa di un irAE di grado 3 o superiore.
25. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane (entro 1 settimana per la terapia endocrina) prima della prima dose di CyPep-1.
26. - Ha ricevuto una precedente radioterapia (palliativa) entro 2 settimane dall'inizio del trattamento di prova. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
27. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di CyPep-1. Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
28. Ha ricevuto in precedenza composti somministrati mediante iniezione IT alle lesioni da iniettare, inclusi agenti sperimentali.
29. Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante questo studio. La radioterapia palliativa localizzata per alleviare il dolore è consentita su lesioni tumorali che non sono selezionate per la valutazione della risposta al trattamento.
30. Evento(i) di tossicità correlato a pembrolizumab in corso secondo la definizione TLT.
31. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a una sperimentazione di un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.
32. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
33. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di CyPep-1.

34. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei carcinomi in stadio iniziale trattati curativamente (carcinoma in situ o stadio 1) o carcinoma cutaneo non melanoma.

    Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

35. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
36. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti o a un altro mAb, nonché qualsiasi ipersensibilità nota a qualsiasi componente di CyPep-1.
37. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
38. Ha una storia di polmonite (non infettiva) / malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite / malattia polmonare interstiziale in corso.
39. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
40. Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman.
41. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come HBsAg reattiva) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevato).
42. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
43. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
44. - Ha ricevuto radioterapia al polmone che è> 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento di prova (applicabile solo per soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule [NSCLC], mesotelioma e carcinoma polmonare a piccole cellule [SCLC]).