CyPep-1-injektioner vid cancerframkallande ansamlingar av lymfocytinfiltrat (CICILIA)

Inklusionskriterier:

För Fas I och Fas IIa armar A och C:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade (icke-opererbara) eller metastaserande tumörer (fast tumör eller lymfom) med en tillgänglig tumörskada för intratumoral injektion av CyPep-1-malignitet (inklusive lymfom) som är antingen:

   1. Refraktär mot standardbehandling
   2. Har en sjukdom för vilken det inte finns någon standardbehandling som anses lämplig. Metastaserande avlagringar (inklusive kutana/subkutana lesioner och metastaserande avlagringar i lymfkörtlar) av tumörer för vilka IT-injektioner kan utföras är berättigade. Rena kutan infiltration (t.ex. bröstcancer kutan karcinomatosis) är inte berättigade.
2. 1 till 3 icke-ulcererade transkutant åtkomliga lesioner för injektion och mätbara enligt definitionen av iRECIST. Alla andra tumörlesioner kan väljas för effektuppföljning men kommer inte att utsättas för behandling med CyPep-1.

3. Förekomst av tumörlesioner (som inte har bestrålats tidigare) lämpliga för biopsi vid screening och vecka 6.

   För arm C:

4. Bekräftelse av förekomsten av minst 1 levermetastas genom bildbehandling.
5. Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom som är lika med en eller flera metastaserande leverskador som kan mätas noggrant och seriellt som är större än 1 cm dimension och för vilka den längsta diametern är större eller lika med 1 cm mätt med CT (datortomografi) skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Den metastaserade leverskadan får inte vara i ett område som har fått tidigare lokaliserade terapier.

6. Metastaserande leverskada för injektion med >50 % radiologiskt synlig nekros måste undvikas och lesionen måste lokaliseras där eventuell tumörsvullnad inte leder till obstruktion av gallblåsan eller leder till blödningsrisk.

   För arm D:

7. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad (icke-opererbar steg III) eller metastatisk (stadium IV: M1a) melanom som anses obotligt av Standard of Care. För metastaserande melanom tillåts endast distala kutana, subkutana eller lymfkörtelmetastaser.

8. Tidigare exponerad för ICI(er) och kategoriseras efter att SITC Immunotherapy Resistance Taskforce möter något av följande:

   a. Har primär resistens: PD-(L)-1-hämmare exponering ≥6 veckor och har det bästa svaret som något av följande: i. PD, ii. SD i <6 månader. b. Har sekundär resistens: PD-(L)-1-hämmare exponering ≥6 veckor och bästa svar CR, PR eller SD >6 månader.

   c. Har adjuvant terapiresistens: recidiv subkategoriserat i primär resistens/tidigt återfall inträffade <12 veckor efter den sista dosen och sent återfall inträffade ≥12 veckor efter den sista dosen. Om BRAF muterades måste patienterna ha gått vidare till behandling med BRAF-hämmare.

   d. Har neoadjuvant terapiresistens inklusive patienter med eller utan större patologiskt svar och efterföljande PD som uppfyller kriterierna för primär eller sekundär resistens, t. Avbruten från ICI(s)-behandling på grund av immunrelaterade biverkningar grad 3 eller 4 andra än endokrina brister som kan behandlas med hormonell ersättningsterapi, och uppfylla något av följande: i. Förbli på SD vid utsättning av PD-(L)1-hämmare i kombination med ipilimumab eller visa återväxt efter <12 veckor efter den sista dosen ii. Har inte uppnått en CR med enbart PD-(L)1-hämmare eller kombination av PD-(L)1 med LAG-3-hämmare

9. Minst 1 icke-ulcererad lesion, som inte överstiger 5 cm i (den längsta) diametern, för intratumorala injektion(er) och mätbar enligt definitionen av iRECIST.
10. Upplösning av toxicitet på grund av tidigare behandling återgått till baslinjen eller < Grad 2, förutom alopeci eller andra irreversibla immunförmedlade biverkningar, enligt definitionen av CTCAE v5.0. och SITC ICI-relaterade biverkningar.

11. Tidigare behandling(ar) som levereras med IT-injektion till den eller de lesioner som ska injiceras, inklusive undersökningsmedel, är tillåtna.

    För Fas I och Fas IIa armar A, C och D dessutom:

12. Ålder ≥ 18 år.
13. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
15. Upplösning av toxicitet på grund av tidigare behandling till grad < 2 (förutom alopeci och transaminaser vid levermetastaser) enligt definitionen i CTCAE v5.0.
16. Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke och att följa protokollet.
17. Alla försökspersoner i fertil ålder (definierad som < 2 år efter senaste menstruation eller inte kirurgiskt sterila) måste ha ett negativt högkänsligt graviditetstest vid screening (urin/serum) och samtycka till att använda högeffektiv metod för preventivmedel enligt EU Clinical Trial Facilitation Gruppvägledning från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) till minst 120 dagar efter den senaste administreringen av CyPep-1. Partnerna till försökspersoner med fertil ålder måste också använda preventivmedel och rekommenderas att inte donera spermier.

18. Tillräcklig benmärg, lever och njurfunktion:

    1. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
    2. Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/L eller 9,67 g/dL
    3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, förutom för patienter med familjär bilirubinemi (Gilberts sjukdom)
    5. Serum ASAT och ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN vid levermetastaser)
    6. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (med CKD-EPI-formel).

    För Fas IIa Arm B:

    Deltagare är berättigade att inkluderas i arm B av försöket endast om alla följande kriterier gäller:

19. Deltagaren ger skriftligt informerat samtycke till prövningen.
20. Vara ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
21. Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad (icke-opererbar steg III) eller metastaserad (stadium IV) solid tumörmalignitet (inklusive lymfom) som är refraktär mot standardbehandling eller för vilken det inte finns någon standardbehandling som anses lämplig. Metastaserande avlagringar (inklusive kutana/subkutana lesioner och metastaserande avlagringar i lymfkörtlar) av tumörer för vilka IT-injektioner kan utföras är berättigade. Rena kutan infiltration (t.ex. bröstcancer kutan karcinomatosis) är inte berättigade.

22. Försökspersonerna måste ha utvecklats med behandling med en anti-PD1/L1 monoklonal antikropp (mAb) administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. Behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

    1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
    2. Har visat klinisk eller radiologisk sjukdomsprogression (PD) efter PD-1/L1
23. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel och avstå från spermiedonation under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av provmedicinering.

24. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en fertil kvinna (WOCBP)
    2. En WOCBP (definierad som < 2 år efter senaste menstruation eller ej kirurgiskt steril) måste ha ett negativt högkänsligt graviditetstest vid screening (urin/serum) och måste följa preventivmedelsvägledning (mycket effektiv metod för preventivmedel enligt EU Clinical Trial Facilitation Group vägledning) från tidpunkten för undertecknandet av ICF till minst 120 dagar efter den senaste administreringen av testmedicin. Partnerna till försökspersoner med fertil ålder måste också använda preventivmedel och rekommenderas att inte donera spermier.
25. 1 till 3 icke-ulcererade transkutant åtkomliga lesioner för injektion och mätbara enligt definitionen av iRECIST. Alla andra tumörlesioner kan väljas för effektuppföljning men kommer inte att utsättas för behandling med CyPep-1.
26. Förekomst av tumörlesioner (som inte har bestrålats tidigare) lämpliga för biopsi vid screening och vecka 6.
27. Har en ECOG-prestandastatus på 0 till 1.
28. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell. Prover måste tas inom 10 dagar (eller mindre) innan försöksbehandlingen påbörjas.
29. Endast för patienter med lymfom: har en mätbar sjukdom definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst två dimensioner med spiral CT-skanning. Minsta mått måste vara > 15 mm i den längsta diametern och > 10 mm i den korta axeln.
30. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader.
31. HIV-infekterade deltagare måste gå på antiretroviral terapi (ART) och ha en välkontrollerad HIV-infektion/sjukdom.

Exklusions kriterier:

För Fas I och Fas IIa armar A, C och D: försökspersoner som uppfyller NÅGOT av följande kriterier vid screening kommer att uteslutas från prövningen:

1. Det finns ingen gräns för antalet tidigare behandlingsregimer, men tidigare behandling(ar) bör inte inkludera substanser som tillförts genom IT-injektion till den eller de lesioner som ska injiceras, inklusive undersökningsmedel. Försökspersoner med tidigare IT-terapier är tillåtna i arm D.
2. Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom 4 veckor före första dosen av CyPep-1.
3. Anticancerterapi inom 4 veckor före den första dosen av CyPep-1 (inom 2 veckor för palliativ strålbehandling, inom 1 vecka för endokrin behandling).
4. Större kirurgiska ingrepp inom 14 dagar före den första dosen av CyPep-1.
5. Levande vaccin inom 30 dagar före första dosen av CyPep-1.
6. Förväntas kräva någon annan form av systemisk eller lokaliserad antineoplastisk terapi under denna studie. Lokaliserad palliativ strålbehandling för smärtlindring är tillåten på tumörlesioner som inte är utvalda för utvärdering av behandlingssvar.
7. Kliniska bevis på en aktiv andra malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling, förutom kurativt behandlade tidigt stadium (carcinom in situ eller stadium 1) karcinom eller icke-melanom hudcancer.
8. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi.
9. Alla tillstånd som kräver kontinuerlig systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva medel inom 2 veckor före första dosen av CyPep-1. Inhalerade, intranasala eller topikala (endast på områden utanför de injicerade lesionerna) och fysiologiska ersättningsdoser på upp till 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

10. Onormala eller kliniskt signifikanta koagulationsparametrar:

    1. Protrombintid - Internationellt normaliserat förhållande (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≥ 1,5 ULN Patienter som behandlas med antikoagulantia exkluderas om koagulationsparametrarna ligger utanför de terapeutiska intervallen som beskrivs i produktresumén för den administrerade behandlingen.
11. Patienter på antikoagulantia med tillfälligt stopp och start, med stöd av lågmolekylärt heparin (eller annan antikoagulationsterapi enligt utredarens bedömning och/eller enligt lokal vårdstandard) under behandlingsperioden.
12. Känd överkänslighet mot någon komponent i CyPep-1.
13. Tidigare allogen vävnad/fast organtransplantation, stamcells- eller benmärgstransplantation.
14. Känt aktivt humant immunbristvirus (HIV). Försökspersonen är berättigad när normala nivåer av CD4 är närvarande.
15. Metastaser från centrala nervsystemet (CNS) som är symptomatisk eller fortskrider eller som kräver aktuell terapi (t.ex. tecken på ny eller förstorande CNS-metastas, karcinomatös meningit eller nya neurologiska symtom som kan tillskrivas CNS-metastaser).
16. QTcF > 480 ms, historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning, eller Torsade de Pointes.
17. Kvinnor som är gravida eller ammar.

18. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som enligt utredarens åsikt kan störa patientsäkerheten, inhämtning av skriftligt informerat samtycke eller efterlevnad av prövningsprotokollet.

    Ytterligare uteslutningskriterier för Fas IIa Arm C:

19. Försökspersonen är en kandidat för leverkirurgi eller lokal regional terapi av levermetastaser med kurativ avsikt.
20. Mer än en tredjedel av levern uppskattas vara involverad i metastaser.
21. Det förekommer invasion av cancer i huvudblodkärlen såsom portvenen, levervenen eller hålvenen.

22. Försökspersonen får eller har fått levermetastatisk behandling (t.ex. strålning, ablation, embolisering) mindre än 4 veckor före inskrivning eller leverkirurgi.

    Exklusionskriterier specifika för Fas IIa Arm B:

    Deltagare utesluts från prövningen om NÅGOT av följande kriterier gäller vid screening:

23. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest (inom 72 timmar) före provbehandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
24. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA 4, OX 40, CD137) ), och avbröts från den behandlingen på grund av en grad 3 eller högre irAE.
25. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor (inom 1 vecka för endokrin behandling) före första dosen av CyPep-1.
26. Har fått tidigare (lindrande) strålbehandling inom 2 veckor efter start av försöksbehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
27. Har fått ett levande eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av CyPep-1. Obs: Administrering av dödade vacciner är tillåtna.
28. Har tidigare fått substanser som levererats genom IT-injektion till den eller de lesioner som ska injiceras, inklusive undersökningsmedel.
29. Förväntas kräva någon annan form av systemisk eller lokaliserad antineoplastisk terapi under denna studie. Lokaliserad palliativ strålbehandling för smärtlindring är tillåten på tumörlesioner som inte är utvalda för utvärdering av behandlingssvar.
30. Pågående pembrolizumab-relaterade toxicitetshändelser enligt TLT-definition.
31. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en prövning av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen.
32. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
33. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av CyPep-1.

34. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren, förutom kurativt behandlade tidigt stadium (carcinom in situ eller stadium 1) karcinom eller icke-melanom hudcancer.

    Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

35. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
36. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen eller mot en annan mAb, såväl som känd överkänslighet mot någon komponent i CyPep-1.
37. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
38. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
39. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
40. HIV-infekterade deltagare med en historia av Kaposi-sarkom och/eller multicentrisk Castleman-sjukdom.
41. Har en känd historia av hepatit B (definierad som HBsAg-reaktiv) eller känd aktivt hepatit C-virus (definierad som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion.
42. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagarens deltagande under hela prövningen, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
43. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
44. Har fått strålbehandling mot lungan som är >30 Gy inom 6 månader efter första dos av försöksbehandling (gäller endast försökspersoner med icke-småcellig lungcancer [NSCLC], mesoteliom och småcellig lungcancer [SCLC]).