Injections de CyPep-1 dans les accumulations d'infiltrats lymphocytaires induisant un cancer (CICILIA)

Critère d'intégration:

Pour les volets A et C de la Phase I et de la Phase IIa :

1. Tumeurs localement avancées (non résécables) ou métastatiques (tumeur solide ou lymphome) confirmées histologiquement ou cytologiquement avec une lésion tumorale accessible pour l'injection intratumorale d'une tumeur maligne CyPep-1 (y compris les lymphomes) qui est soit :

   1. Réfractaire au traitement de référence
   2. Avoir une maladie pour laquelle il n'existe pas de traitement standard considéré comme approprié. Les dépôts métastatiques (y compris les lésions cutanées/sous-cutanées et les dépôts métastatiques dans les ganglions lymphatiques) des tumeurs pour lesquelles des injections IT peuvent être effectuées sont éligibles. Les infiltrations cutanées pures (par exemple, la carcinomatose cutanée du cancer du sein) ne sont pas éligibles.
2. 1 à 3 lésion(s) injectable(s) non ulcérée(s) accessible(s) par voie transcutanée et mesurable selon la définition iRECIST. Toutes les autres lésions tumorales peuvent être sélectionnées pour un suivi d'efficacité mais ne seront pas soumises à un traitement avec CyPep-1.

3. Présence de lésion(s) tumorale(s) (qui n'ont pas été préalablement irradiées) convenant à la biopsie lors du dépistage et à la semaine 6.

   Pour le bras C :

4. Confirmation de la présence d'au moins 1 métastase hépatique par imagerie.
5. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable qui est égale à une ou plusieurs lésions hépatiques métastatiques qui peuvent être mesurées avec précision et en série qui sont supérieures à 1 cm de dimension et pour lesquelles le diamètre le plus long est supérieur ou égal à 1 cm tel que mesuré par CT (tomodensitométrie) scanner ou imagerie par résonance magnétique (IRM). La lésion hépatique métastatique ne doit pas se trouver dans une zone ayant reçu des traitements localisés antérieurs.

6. Une lésion hépatique métastatique pour injection avec > 50 % de nécrose radiologique visible doit être évitée et la lésion doit être localisée à un endroit où tout gonflement tumoral ne conduira pas à une obstruction du tractus de la vésicule biliaire ou à un risque de saignement.

   Pour le bras D :

7. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome avancé (stade III non résécable) ou métastatique (stade IV : M1a) considéré comme incurable selon la norme de soins. Pour le mélanome métastatique, seules les métastases distales cutanées, sous-cutanées ou ganglionnaires sont autorisées.

8. Précédemment exposé à des ICI et être classé selon la réunion du groupe de travail sur la résistance à l'immunothérapie du SITC dans l'un des cas suivants :

   une. Avoir une résistance primaire : exposition à un inhibiteur de PD-(L)-1 ≥ 6 semaines et avoir la meilleure réponse parmi les suivantes : i. PD, ii. SD pendant <6 mois. b. Avoir une résistance secondaire : exposition à l'inhibiteur PD-(L)-1 ≥6 semaines et meilleure réponse CR, PR ou SD >6 mois.

   c. Avoir une résistance au traitement adjuvant : la récidive sous-catégorisée en résistance primaire/rechute précoce s'est produite < 12 semaines après la dernière dose, et la rechute tardive s'est produite ≥ 12 semaines après la dernière dose. Si BRAF a muté, les patients doivent avoir progressé vers un traitement avec des inhibiteurs de BRAF.

   ré. Avoir une résistance au traitement néoadjuvant, y compris des sujets avec ou sans réponse pathologique majeure et une MP ultérieure qui remplit les critères de résistance primaire ou secondaire e. Arrêt du traitement par ICI en raison d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade 3 ou 4 autres que des insuffisances endocriniennes traitables par hormonothérapie substitutive, et répondre à l'un des critères suivants : i. Rester sous SD à l'arrêt de l'inhibiteur de PD-(L)1 en association avec l'ipilimumab ou montrer une repousse après <12 semaines de la dernière dose ii. N'ont pas obtenu de RC avec un inhibiteur de PD-(L)1 en monothérapie ou une combinaison de PD-(L)1 avec un inhibiteur de LAG-3

9. Au moins 1 lésion non ulcérée, ne dépassant pas 5 cm de diamètre (le plus long), pour injection(s) intratumorale(s) et mesurable selon la définition de l'iRECIST.
10. La résolution de la toxicité due à un traitement antérieur est revenue à la ligne de base ou < Grade 2, à l'exception de l'alopécie ou d'autres EI irréversibles à médiation immunitaire, tels que définis par CTCAE v5.0. et EI liés à la SITC ICI.

11. Un ou plusieurs traitements antérieurs administrés par injection IT à la ou aux lésions à injecter, y compris les agents expérimentaux, sont autorisés.

    Pour les bras A, C et D de la phase I et de la phase IIa :

12. Âge ≥ 18 ans.
13. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois.
14. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
15. Résolution de la toxicité due à un traitement antérieur à un grade < 2 (sauf pour l'alopécie et les transaminases en cas de métastases hépatiques) tel que défini par le CTCAE v5.0.
16. Capacité à donner un consentement éclairé écrit et à se conformer au protocole.
17. Tous les sujets en âge de procréer (définis comme < 2 ans après la dernière menstruation ou non chirurgicalement stériles) doivent avoir un test de grossesse très sensible négatif lors du dépistage (urine/sérum) et accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace selon la facilitation des essais cliniques de l'UE Conseils de groupe à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 120 jours après la dernière administration de CyPep-1. Les partenaires des sujets en âge de procréer doivent également appliquer des méthodes contraceptives et il est recommandé de ne pas donner de sperme.

18. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins :

    1. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
    2. Hémoglobine ≥ 6,0 mmol/L ou 9,67 g/dL
    3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf pour les sujets atteints de bilirubinémie familiale (maladie de Gilbert)
    5. ASAT et ALAT sériques ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques)
    6. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (selon la formule CKD-EPI).

    Pour le groupe B de la phase IIa :

    Les participants sont éligibles pour être inclus dans le bras B de l'essai uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

19. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
20. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
21. Participant avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur maligne solide avancée (stade III non résécable) ou métastatique (stade IV) (y compris les lymphomes) qui est réfractaire au traitement standard ou pour lequel il n'existe pas de traitement standard considéré comme approprié. Les dépôts métastatiques (y compris les lésions cutanées/sous-cutanées et les dépôts métastatiques dans les ganglions lymphatiques) des tumeurs pour lesquelles des injections IT peuvent être effectuées sont éligibles. Les infiltrations cutanées pures (par exemple, la carcinomatose cutanée du cancer du sein) ne sont pas éligibles.

22. - Les sujets doivent avoir progressé sous traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement est définie par la satisfaction de tous les critères suivants :

    1. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.
    2. A démontré une progression clinique ou radiologique de la maladie (PD) après PD-1/L1
23. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception et de s'abstenir de faire un don de sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament d'essai.

24. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
    2. Une WOCBP (définie comme < 2 ans après la dernière menstruation ou non chirurgicalement stérile) doit avoir un test de grossesse très sensible négatif lors du dépistage (urine/sérum) et doit suivre les conseils en matière de contraception (méthode de contraception hautement efficace selon le groupe de facilitation des essais cliniques de l'UE conseils) à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 120 jours après la dernière administration du médicament à l'essai. Les partenaires des sujets en âge de procréer doivent également appliquer des méthodes contraceptives et il est recommandé de ne pas donner de sperme.
25. 1 à 3 lésion(s) injectable(s) non ulcérée(s) accessible(s) par voie transcutanée et mesurable selon la définition iRECIST. Toutes les autres lésions tumorales peuvent être sélectionnées pour un suivi d'efficacité mais ne seront pas soumises à un traitement avec CyPep-1.
26. Présence de lésion(s) tumorale(s) (qui n'ont pas été préalablement irradiées) convenant à la biopsie lors du dépistage et à la semaine 6.
27. Avoir un statut de performance ECOG de 0 à 1.
28. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant. Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours (ou moins) avant le début du traitement d'essai.
29. Uniquement pour les sujets atteints de lymphome : avoir une maladie mesurable définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins deux dimensions avec un scanner spiralé. La mesure minimale doit être > 15 mm dans le diamètre le plus long par > 10 mm dans l'axe court.
30. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois.
31. Les participants infectés par le VIH doivent suivre un traitement antirétroviral (ART) et avoir une infection/maladie à VIH bien contrôlée.

Critère d'exclusion:

Pour les groupes A, C et D de phase I et de phase IIa : les sujets qui répondent à l'UN des critères suivants lors de la sélection seront exclus de l'essai :

1. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs, mais le ou les traitements antérieurs ne doivent pas inclure de composés administrés par injection IT à la ou aux lésions à injecter, y compris les agents expérimentaux. Les sujets ayant déjà suivi des thérapies informatiques sont autorisés dans le bras D.
2. Participation à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose de CyPep-1.
3. Traitement anticancéreux dans les 4 semaines précédant la première dose de CyPep-1 (dans les 2 semaines pour la radiothérapie palliative, dans la semaine pour l'hormonothérapie).
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première dose de CyPep-1.
5. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de CyPep-1.
6. Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant cet essai. La radiothérapie palliative localisée pour le soulagement de la douleur est autorisée sur les lésions tumorales qui ne sont pas sélectionnées pour l'évaluation de la réponse au traitement.
7. Preuve clinique d'une deuxième malignité active qui progresse ou nécessite un traitement actif, à l'exception des carcinomes de stade précoce traités curativement (carcinome in situ ou stade 1) ou du cancer de la peau non mélanome.
8. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur.
9. Toute condition nécessitant un traitement systémique continu avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose de CyPep-1. Des doses inhalées, intranasales ou topiques (uniquement sur les zones en dehors de la ou des lésions injectées) et des doses de remplacement physiologiques allant jusqu'à 10 mg d'équivalent de prednisone par jour sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active.

10. Paramètres de coagulation anormaux ou cliniquement significatifs :

    1. Temps de prothrombine - Rapport international normalisé (PT-INR) ≥ 1,5 LSN
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≥ 1,5 LSN Les sujets traités par anticoagulants sont exclus si les paramètres de coagulation se situent en dehors des intervalles thérapeutiques décrits dans le RCP du traitement administré.
11. Sujets sous anticoagulants avec arrêt et redémarrage temporaires, soutenus par de l'héparine de bas poids moléculaire (ou un autre traitement anticoagulant à la discrétion de l'investigateur et/ou selon les normes de soins locales) pendant la période de traitement.
12. Hypersensibilité connue à l'un des composants de CyPep-1.
13. Antécédents de greffe allogénique de tissus/d'organes solides, de cellules souches ou de moelle osseuse.
14. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif connu. Le sujet est éligible lorsque des niveaux normaux de CD4 sont présents.
15. Métastases du système nerveux central (SNC) qui sont symptomatiques ou en progression ou qui nécessitent un traitement en cours (p.
16. QTcF > 480 ms, antécédent de syndrome du QT long ou court, syndrome de Brugada, ou antécédent connu d'allongement du QTc, ou Torsade de Pointes.
17. Les femmes enceintes ou qui allaitent.

18. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé écrit ou le respect du protocole d'essai.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour le groupe C de la phase IIa :

19. Le sujet est un candidat à la chirurgie hépatique ou à la thérapie régionale locale des métastases hépatiques à visée curative.
20. On estime que plus d'un tiers du foie est impliqué dans les métastases.
21. Il y a invasion par le cancer des principaux vaisseaux sanguins tels que la veine porte, la veine hépatique ou la veine cave.

22. Le sujet reçoit actuellement ou a reçu un traitement dirigé contre les métastases hépatiques (par exemple : radiothérapie, ablation, embolisation) moins de 4 semaines avant l'inscription ou la chirurgie hépatique.

    Critères d'exclusion spécifiques au groupe B de la phase IIa :

    Les participants sont exclus de l'essai si l'UN des critères suivants s'applique lors de la sélection :

23. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif (dans les 72 heures) avant le traitement d'essai. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
24. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA 4, OX 40, CD137 ), et a été arrêté de ce traitement en raison d'un irAE de grade 3 ou plus.
25. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines (dans un délai d'une semaine pour l'hormonothérapie) avant la première dose de CyPep-1.
26. A reçu une radiothérapie (palliative) antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement d'essai. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
27. A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de CyPep-1. Remarque : L'administration de vaccins tués est autorisée.
28. A reçu des composés antérieurs administrés par injection informatique à la ou aux lésions à injecter, y compris des agents expérimentaux.
29. Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant cet essai. La radiothérapie palliative localisée pour le soulagement de la douleur est autorisée sur les lésions tumorales qui ne sont pas sélectionnées pour l'évaluation de la réponse au traitement.
30. Événement(s) de toxicité lié(s) au pembrolizumab en cours selon la définition du TLT.
31. Participe actuellement ou a participé à un essai d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai.
32. A subi une allogreffe de tissu/organe solide.
33. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de CyPep-1.

34. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années, à l'exception des carcinomes de stade précoce traités curativement (carcinome in situ ou stade 1) ou du cancer de la peau non mélanome.

    Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, un carcinome du sein, un cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

35. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
36. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients ou à un autre mAb, ainsi qu'à toute hypersensibilité connue à l'un des composants de CyPep-1.
37. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
38. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) / de maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite / une maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
39. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
40. Participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie multicentrique de Castleman.
41. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme HBsAg réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
42. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
43. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
44. A reçu une radiothérapie pulmonaire supérieure à 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du traitement d'essai (applicable uniquement aux sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules [NSCLC], d'un mésothéliome et d'un cancer du poumon à petites cellules [SCLC]).