CyPep-1 injekce u rakoviny indukující akumulaci infiltrátu lymfocytů (CICILIA)

Kritéria pro zařazení:

Pro fáze I a fáze IIa ramena A a C:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé (neresekovatelné) nebo metastatické nádory (solidní nádor nebo lymfom) s dostupnou nádorovou lézí pro intratumorální injekci malignity CyPep-1 (včetně lymfomů), což je buď:

   1. Odolný vůči standardní péči
   2. Máte onemocnění, pro které neexistuje žádná standardní terapie považovaná za vhodnou. Vhodná jsou metastatická depozita (včetně kožních/subkutánních lézí a metastatických ložisek v lymfatických uzlinách) nádorů, u kterých lze provádět IT injekce. Čisté kožní infiltrace (např. kožní karcinomatóza rakoviny prsu) jsou nevhodné.
2. 1 až 3 neulcerované transkutánně dostupné léze pro injekci a měřitelné podle definice iRECIST. Všechny ostatní nádorové léze (léze) mohou být vybrány pro sledování účinnosti, ale nebudou podrobeny léčbě CyPep-1.

3. Přítomnost nádorových lézí (které nebyly dříve ozářeny) vhodných pro biopsii při screeningu a v týdnu 6.

   Pro rameno C:

4. Potvrzení přítomnosti alespoň 1 jaterní metastázy zobrazením.
5. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění, které se rovná jedné nebo více metastatickým jaterním lézím, které lze přesně a sériově měřit, které jsou větší než 1 cm a jejichž nejdelší průměr je větší nebo roven 1 cm, měřeno pomocí CT (počítačová tomografie) skenování nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Metastatická jaterní léze se nesmí nacházet v oblasti, která byla dříve lokalizována.

6. Je třeba se vyvarovat metastatické jaterní léze pro injekci s >50 % radiologicky viditelnou nekrózou a léze musí být lokalizována tam, kde jakýkoli otok tumoru nepovede k obstrukci žlučníkového traktu nebo nevede k riziku krvácení.

   Pro rameno D:

7. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého (neresekabilní stadium III) nebo metastatického (stadium IV: M1a) melanomu považovaného standardem Standard of Care za nevyléčitelné. U metastatického melanomu jsou povoleny pouze distální kožní, subkutánní metastázy nebo metastázy do lymfatických uzlin.

8. Dříve vystaveni ICI a byli zařazeni do kategorií podle SITC Immunotherapy Resistance Taskforce, která se setkala s jedním z následujících:

   A. Mít primární rezistenci: Expozice inhibitoru PD-(L)-1 ≥6 týdnů a mít nejlepší odpověď jako jednu z následujících: i. PD, ii. SD po dobu <6 měsíců. b. Mít sekundární rezistenci: expozice inhibitoru PD-(L)-1 ≥6 týdnů a nejlepší odpověď CR, PR nebo SD >6 měsíců.

   C. Mít rezistenci na adjuvantní terapii: recidiva podkategorizovaná na primární rezistenci/časný relaps se objevila <12 týdnů po poslední dávce a pozdní relaps se objevil ≥12 týdnů po poslední dávce. Pokud BRAF mutoval, pacienti museli přejít na léčbu inhibitory BRAF.

   d. Mít rezistenci na neoadjuvantní terapii včetně subjektů s velkou patologickou odpovědí nebo bez ní a následnou PD, která splňuje kritéria pro primární nebo sekundární rezistenci, např. Přerušena léčba ICI z důvodu imunitně podmíněných nežádoucích příhod 3. nebo 4. stupně jiných než endokrinní nedostatečnost léčitelná hormonální substituční terapií a splňují jednu z následujících podmínek: i. Zůstaňte na SD při vysazení inhibitoru PD-(L)1 v kombinaci s ipilimumabem nebo vykazujte opětovný růst po <12 týdnech od poslední dávky ii. Nedosáhli jste CR s jednočinným inhibitorem PD-(L)1 nebo kombinací PD-(L)1 s inhibitorem LAG-3

9. Alespoň 1 neulcerovaná léze nepřesahující 5 cm v (nejdelším) průměru pro intratumorální injekci (injekce) a měřitelná podle definice iRECIST.
10. Vymizení toxicity v důsledku předchozí terapie se vrátilo na výchozí hodnotu nebo < stupeň 2, s výjimkou alopecie nebo jiných ireverzibilních imunitně zprostředkovaných AE, jak je definováno v CTCAE v5.0. a AE související se SITC ICI.

11. Je povoleno předchozí ošetření aplikované IT injekcí do léze (lézí), které mají být injikovány, včetně zkoumaných látek.

    Pro ramena A, C a D fáze I a fáze IIa navíc:

12. Věk ≥ 18 let.
13. Předpokládaná životnost minimálně 3 měsíce.
14. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
15. Vymizení toxicity způsobené předchozí terapií na stupeň < 2 (s výjimkou alopecie a transamináz v případě jaterních metastáz), jak je definováno v CTCAE v5.0.
16. Schopnost dát písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol.
17. Všechny osoby ve fertilním věku (definované jako < 2 roky po poslední menstruaci nebo nechirurgicky sterilní) musí mít při screeningu negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč/sérum) a souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce podle EU Clinical Trial Facilitation Skupinové vedení od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF) do alespoň 120 dnů po posledním podání CyPep-1. Partneři subjektů ve fertilním věku musí také používat antikoncepční metody a nedoporučuje se jim darovat sperma.

18. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin:

    1. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
    2. Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/l nebo 9,67 g/dl
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou subjektů s familiární bilirubinémií (Gilbertova choroba)
    5. AST a ALT v séru ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
    6. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (podle vzorce CKD-EPI).

    Pro fázi IIa rameno B:

    Účastníci mohou být zařazeni do větve B studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria:

19. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
20. Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
21. Účastník s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou pokročilého (neresekabilního stadia III) nebo metastatického (stadium IV) solidního nádoru (včetně lymfomů), který je refrakterní na standardní péči nebo pro který neexistuje žádná standardní terapie považovaná za vhodnou. Vhodná jsou metastatická depozita (včetně kožních/subkutánních lézí a metastatických ložisek v lymfatických uzlinách) nádorů, u kterých lze provádět IT injekce. Čisté kožní infiltrace (např. kožní karcinomatóza rakoviny prsu) jsou nevhodné.

22. Subjekty musely progredovat při léčbě anti-PD1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby je definována splněním všech následujících kritérií:

    1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
    2. Prokázala klinickou nebo radiologickou progresi onemocnění (PD) po PD-1/L1
23. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce a zdržet se darování spermatu během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce zkušebního léku.

24. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
    2. WOCBP (definovaná jako < 2 roky po poslední menstruaci nebo není chirurgicky sterilní) musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test při screeningu (moč/sérum) a musí dodržovat pokyny pro antikoncepci (vysoce účinná metoda antikoncepce podle EU Clinical Trial Facilitation Group pokyny) od okamžiku podepsání ICF do alespoň 120 dnů po posledním podání zkušebního léku. Partneři subjektů ve fertilním věku musí také používat antikoncepční metody a nedoporučuje se jim darovat sperma.
25. 1 až 3 neulcerované transkutánně dostupné léze pro injekci a měřitelné podle definice iRECIST. Všechny ostatní nádorové léze (léze) mohou být vybrány pro sledování účinnosti, ale nebudou podrobeny léčbě CyPep-1.
26. Přítomnost nádorových lézí (které nebyly dříve ozářeny) vhodných pro biopsii při screeningu a v týdnu 6.
27. Mít stav výkonu ECOG 0 až 1.
28. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů (nebo méně) před zahájením zkušební léčby.
29. Pouze pro subjekty s lymfomem: mají měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rozměrech pomocí spirálního CT skenu. Minimální rozměr musí být > 15 mm v nejdelším průměru a > 10 mm v krátké ose.
30. Předpokládaná životnost minimálně 3 měsíce.
31. Účastníci infikovaní HIV musí být na antiretrovirové terapii (ART) a mít dobře kontrolovanou infekci/onemocnění HIV.

Kritéria vyloučení:

Pro Fázi I a Fázi IIa ramen A, C a D: subjekty, které při screeningu splňují JAKÉKOLI z následujících kritérií, budou vyloučeny ze vstupu do studie:

1. Počet předchozích léčebných režimů není omezen, ale předchozí léčba (léčby) by neměla zahrnovat sloučeniny dodávané IT injekcí do léze (lézí), které mají být injikovány, včetně zkoumaných látek. V rameni D jsou povoleny subjekty s předchozí IT terapií.
2. Účast v další klinické studii během 4 týdnů před první dávkou CyPep-1.
3. Protinádorová léčba do 4 týdnů před první dávkou CyPep-1 (do 2 týdnů u paliativní radioterapie, do 1 týdne u endokrinní terapie).
4. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou CyPep-1.
5. Živá vakcína do 30 dnů před první dávkou CyPep-1.
6. Očekává se, že během této studie bude vyžadována jakákoli jiná forma systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie. Lokalizovaná paliativní radioterapie pro úlevu od bolesti je povolena u nádorových lézí, které nejsou vybrány pro hodnocení léčebné odpovědi.
7. Klinický důkaz aktivní druhé malignity, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou kurativně léčených časných stádií (karcinom in situ nebo stádium 1) karcinomů nebo nemelanomové rakoviny kůže.
8. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu.
9. Jakýkoli stav vyžadující kontinuální systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními látkami během 2 týdnů před první dávkou CyPep-1. V nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační, intranazální nebo topické (pouze v oblastech mimo injekční léze) a fyziologické náhradní dávky až do 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.

10. Abnormální nebo klinicky významné koagulační parametry:

    1. Protrombinový čas – mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≥ 1,5 ULN Jedinci léčení antikoagulancii jsou vyloučeni, pokud jsou koagulační parametry mimo terapeutické intervaly popsané v SPC pro podanou léčbu.
11. Subjekty na antikoagulanciích s dočasným zastavením a zahájením léčby, podporované nízkomolekulárním heparinem (nebo jinou antikoagulační terapií podle uvážení zkoušejícího a/nebo podle místní standardní péče) během období léčby.
12. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku CyPep-1.
13. Předchozí alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu, transplantace kmenových buněk nebo kostní dřeně.
14. Známý aktivní virus lidské imunodeficience (HIV). Subjekt je způsobilý, když jsou přítomny normální hladiny CD4.
15. Metastáza centrálního nervového systému (CNS), která je symptomatická nebo progredující nebo která vyžaduje současnou terapii (např. důkaz nových nebo zvětšujících se metastáz do CNS, karcinomatózní meningitida nebo nové neurologické symptomy připisované metastázám do CNS).
16. QTcF > 480 ms, anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.
17. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

18. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl narušovat bezpečnost subjektu, získání písemného informovaného souhlasu nebo soulad s protokolem studie.

    Další kritéria vyloučení pro fázi IIa, rameno C:

19. Subjekt je kandidátem na jaterní chirurgii nebo lokální regionální terapii jaterních metastáz s kurativním záměrem.
20. Odhaduje se, že více než jedna třetina jater je postižena metastázami.
21. Dochází k invazi rakoviny do hlavních krevních cév, jako je portální žíla, jaterní žíla nebo dutá žíla.

22. Subjekt v současné době dostává nebo dostával terapii zaměřenou na jaterní metastázy (např.: ozařování, ablace, embolizace) méně než 4 týdny před registrační nebo jaterní operací.

    Kritéria vyloučení specifická pro fázi IIa rameno B:

    Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud při screeningu platí NĚKTERÉ z následujících kritérií:

23. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči (do 72 hodin) před zkušební léčbou. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
24. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA 4, OX 40, CD137 ) a byla přerušena z této léčby kvůli irAE stupně 3 nebo vyšší.
25. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů (do 1 týdne u endokrinní terapie) před první dávkou CyPep-1.
26. Podstoupil předchozí (paliativní) radioterapii do 2 týdnů od zahájení zkušební léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
27. Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou CyPep-1. Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno.
28. Obdržel předchozí sloučeniny dodávané IT injekcí do léze (lézí), které mají být injikovány, včetně zkoumaných látek.
29. Očekává se, že během této studie bude vyžadována jakákoli jiná forma systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie. Lokalizovaná paliativní radioterapie pro úlevu od bolesti je povolena u nádorových lézí, které nejsou vybrány pro hodnocení léčebné odpovědi.
30. Probíhající příhoda(y) toxicity související s pembrolizumabem podle definice TLT.
31. V současné době se účastní nebo se účastnil zkoušky s hodnoceným činidlem nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby.
32. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
33. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou CyPep-1.

34. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let, s výjimkou kurativních karcinomů v časném stádiu (karcinom in situ nebo stádium 1) nebo nemelanomového karcinomu kůže.

    Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

35. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
36. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo na jinou mAb, stejně jako jakoukoli známou přecitlivělost na kteroukoli složku CyPep-1.
37. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
38. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění.
39. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
40. Účastníci infikovaní HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.
41. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako HBsAg reaktivní) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako zjištěná HCV RNA [kvalitativní]).
42. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
43. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
44. Podstoupil radiační terapii plic, která je >30 Gy během 6 měsíců od první dávky zkušební léčby (platí pouze pro subjekty s nemalobuněčným karcinomem plic [NSCLC], mezoteliomem a malobuněčným karcinomem plic [SCLC]).