CyPep-1-injektiot syövässä, jotka aiheuttavat lymfosyytti-infiltraattikertymiä (CICILIA)

Sisällyttämiskriteerit:

Vaiheen I ja vaiheen IIa aseet A ja C:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut paikallisesti edenneet (leikkauskelvottomat) tai metastaattiset kasvaimet (kiinteä kasvain tai lymfooma), joissa on helposti saatavilla oleva kasvainleesio CyPep-1-maligniteetin (mukaan lukien lymfoomat) intratumoraalista injektiota varten, joka on joko

   1. Kestää tavallista hoitoa
   2. Sinulla on sairaus, johon ei ole sopivaa tavanomaista hoitoa. Kasvainten metastaattiset kerrostumat (mukaan lukien iho-/ihonalaiset vauriot ja metastaattiset kerrostumat imusolmukkeissa), joille voidaan tehdä IT-injektiot, ovat kelvollisia. Puhtaat ihoinfiltraatiot (esim. rintasyövän ihokarsinomatoosi) eivät ole tukikelpoisia.
2. 1–3 haavaumatonta, ihon läpi ulottuvaa vauriota injektiota varten ja mitattavissa iRECISTin määrittämänä. Kaikki muut kasvainleesiot voidaan valita tehokkuuden seurantaan, mutta niitä ei käsitellä CyPep-1:llä.

3. Kasvainvaurio(t) (joita ei ole aiemmin säteilytetty), jotka sopivat biopsiaan seulonnassa ja viikolla 6.

   Käsivarrelle C:

4. Vähintään yhden maksametastaasin olemassaolon varmistus kuvantamalla.
5. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka vastaa yhtä tai useampaa tarkasti ja sarjallisesti mitattavissa olevaa metastaattista maksavauriota, jotka ovat suurempia kuin 1 cm ja joiden pisin halkaisija on suurempi tai yhtä suuri kuin 1 cm CT:llä (tietokonetomografialla) mitattuna. skannaus tai magneettikuvaus (MRI). Metastaattinen maksaleesio ei saa olla alueella, jolle on aiemmin tehty paikallisia hoitoja.

6. Metastaattista maksavauriota injektiota varten, jossa on >50 % radiologisesti näkyvää nekroosia, on vältettävä ja vaurio on sijoitettava paikkaan, jossa kasvaimen turvotus ei johda sappirakon tukkeutumiseen tai verenvuotoriskiin.

   Käsivarrelle D:

7. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi edenneestä (leikkausvaihe III) tai metastaattisesta (vaihe IV: M1a) melanoomasta, jota Standard of Care pitää parantumattomana. Metastaattisen melanooman tapauksessa vain distaaliset iho-, ihonalaiset tai imusolmukkeiden etäpesäkkeet ovat sallittuja.

8. Aiemmin altistunut ICI:lle ja luokiteltu sen jälkeen, kun SITC Immunotherapy Resistance Taskforce on täyttänyt jonkin seuraavista:

   a. Ensisijainen resistenssi: altistuminen PD-(L)-1-estäjille ≥ 6 viikkoa ja paras vaste jollakin seuraavista: i. PD, ii. SD < 6 kuukautta. b. Toissijainen resistenssi: PD-(L)-1-estäjän altistus ≥6 viikkoa ja paras vaste CR, PR tai SD >6 kuukautta.

   c. Adjuvanttihoitoresistenssi: primaariseen resistenssiin luokiteltu uusiutuminen/varhainen uusiutuminen tapahtui < 12 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen ja myöhäinen relapsi tapahtui ≥ 12 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen. Jos BRAF on mutatoitunut, potilaiden on täytynyt saada hoitoa BRAF-estäjillä.

   d. Heillä on neoadjuvanttihoitoresistenssi, mukaan lukien henkilöt, joilla on merkittävä patologinen vaste tai ilman sitä ja myöhempi PD, joka täyttää primaarisen tai sekundaarisen resistenssin kriteerit, esim. Lopetettu ICI-hoidosta 3. tai 4. asteen immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi, lukuun ottamatta hormonaalisella korvaushoidolla hoidettavia hormonaalisia vajaatoimintaa, ja täyttää jonkin seuraavista: i. Pysy SD-tilassa, kun PD-(L)1-estäjän käyttö yhdessä ipilimumabin kanssa lopetetaan, tai kasvu jatkuu < 12 viikon kuluttua viimeisestä annoksesta ii. eivät ole saavuttaneet CR:ää yksittäisellä PD-(L)1-estäjällä tai PD-(L)1:n yhdistelmällä LAG-3-estäjän kanssa

9. Vähintään yksi haavainen leesio, jonka halkaisija ei ylitä 5 cm (pisin) intratumoraalista injektiota varten ja mitattavissa iRECISTin määrittelemällä tavalla.
10. Aiemmasta hoidosta johtuvan toksisuuden ratkaisu palautui lähtötasolle tai < asteeseen 2, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita palautumattomia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia CTCAE v5.0:n mukaisesti. ja SITC ICI:hen liittyvät haittavaikutukset.

11. Aiempi hoito(t), jotka on annettu IT-injektiolla tulevaan injektoitavaan leesioon, mukaan lukien tutkimusaineet, ovat sallittuja.

    Vaiheen I ja vaiheen IIa varret A, C ja D lisäksi:

12. Ikä ≥ 18 vuotta.
13. Arvioitu elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
14. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
15. Aiemmasta hoidosta johtuvan toksisuuden häviäminen asteeseen < 2 (paitsi hiustenlähtö ja transaminaasit maksametastaasien tapauksessa) CTCAE v5.0:n määritelmän mukaisesti.
16. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa protokollaa.
17. Kaikilla hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä (määritelty alle 2 vuotta viimeisten kuukautisten jälkeen tai jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) tulee olla negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti seulonnassa (virtsa/seerumi) ja suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää EU:n kliinisen tutkimuksen helpotuksen mukaisesti Ryhmäopastus tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisesta vähintään 120 päivään CyPep-1:n viimeisen annon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden kumppanien tulee myös käyttää ehkäisymenetelmiä, ja heitä suositellaan olemaan luovuttamatta siittiöitä.

18. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta:

    1. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
    2. Hemoglobiini ≥ 6,0 mmol/l tai 9,67 g/dl
    3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi henkilöillä, joilla on familiaalinen bilirubinemia (Gilbertin tauti)
    5. Seerumin ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN maksametastaasien tapauksessa)
    6. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (CKD-EPI-kaavan mukaan).

    Vaiheen IIa varsi B:

    Osallistujat ovat oikeutettuja kuulumaan kokeen osaan B vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

19. Osallistuja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
20. Ole ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
21. Osallistuja, jolla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä (leikkausvaiheessa III) tai metastaattisesta (vaihe IV) kiinteästä kasvainpahanlaatuisuudesta (mukaan lukien lymfoomat), joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole sopivaa standardihoitoa. Kasvainten metastaattiset kerrostumat (mukaan lukien iho-/ihonalaiset vauriot ja metastaattiset kerrostumat imusolmukkeissa), joille voidaan tehdä IT-injektiot, ovat kelvollisia. Puhtaat ihoinfiltraatiot (esim. rintasyövän ihokarsinomatoosi) eivät ole tukikelpoisia.

22. Potilaiden on täytynyt olla edennyt monoklonaalisella anti-PD1/L1-vasta-aineella (mAb), jota annettiin joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. Hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

    1. Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.
    2. On osoittanut kliinistä tai radiologista taudin etenemistä (PD) PD-1/L1:n jälkeen
23. Miespuolisen osallistujan tulee suostua käyttämään ehkäisyä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen koelääkkeen annoksen jälkeen.

24. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP)
    2. WOCBP:llä (määritelty < 2 vuotta viimeisten kuukautisten jälkeen tai ei kirurgisesti steriili) on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti seulonnassa (virtsa/seerumi) ja hänen on noudatettava ehkäisyohjeita (erittäin tehokas ehkäisymenetelmä EU:n kliinisten kokeiden edistämisryhmän mukaan opastus) ICF:n allekirjoittamisesta vähintään 120 päivään viimeisen koelääkkeen annon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden kumppanien tulee myös käyttää ehkäisymenetelmiä, ja heitä suositellaan olemaan luovuttamatta siittiöitä.
25. 1–3 haavaumatonta, ihon läpi ulottuvaa vauriota injektiota varten ja mitattavissa iRECISTin määrittämänä. Kaikki muut kasvainleesiot voidaan valita tehokkuuden seurantaan, mutta niitä ei käsitellä CyPep-1:llä.
26. Kasvainvaurio(t) (joita ei ole aiemmin säteilytetty), jotka sopivat biopsiaan seulonnassa ja viikolla 6.
27. ECOG-suorituskykytila ​​on 0–1.
28. Heillä on riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti. Näytteet on kerättävä 10 päivän (tai vähemmän) sisällä ennen koehoidon aloittamista.
29. Vain lymfoomapotilaille: mitattavissa oleva sairaus on määritelty vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään kahdessa ulottuvuudessa spiraali-CT-skannauksella. Minimimitan on oltava > 15 mm pisimmällä halkaisijalla ja > 10 mm lyhyellä akselilla.
30. Arvioitu elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
31. HIV-tartunnan saaneiden osallistujien on saatava antiretroviraalista hoitoa (ART) ja heillä on hyvin hallinnassa oleva HIV-infektio/sairaus.

Poissulkemiskriteerit:

Vaiheen I ja vaiheen IIa A-, C- ja D-aseiden osalta: koehenkilöt, jotka täyttävät JOKA tahansa seuraavista kriteereistä seulonnassa, suljetaan pois kokeesta:

1. Aikaisempien hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu, mutta aikaisempien hoitojen ei pitäisi sisältää yhdisteitä, jotka on annettu IT-injektiolla tulevaan injektoitavaan vaurioon (vaurioihin), mukaan lukien tutkimusaineet. Koehenkilöt, joilla on aikaisempi IT-hoito, ovat sallittuja käsivarressa D.
2. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta.
3. Syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta (2 viikon sisällä palliatiivisessa sädehoidossa, 1 viikon sisällä endokriinisessä hoidossa).
4. Suuri kirurginen toimenpide 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta.
5. Elävä rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta.
6. Odotetaan vaativan minkä tahansa muun systeemisen tai paikallisen antineoplastisen hoidon tämän tutkimuksen aikana. Paikallinen palliatiivinen sädehoito kivun lievittämiseksi on sallittu kasvainleesioissa, joita ei ole valittu hoitovasteen arviointiin.
7. Kliininen näyttö aktiivisesta toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja varhaisen vaiheen (karsinooma in situ tai vaihe 1) karsinoomat tai ei-melanooma-ihosyöpä.
8. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa.
9. Mikä tahansa sairaus, joka vaatii jatkuvaa systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta. Inhaloitavat, intranasaaliset tai paikalliset (ainoastaan ​​injektoidun leesion ulkopuolisille alueille) ja fysiologiset korvaavat annokset, jotka ovat enintään 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia, ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

10. Epänormaalit tai kliinisesti merkittävät hyytymisparametrit:

    1. Protrombiiniaika – kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≥ 1,5 ULN Antikoagulanteilla hoidettavat potilaat suljetaan pois, jos hyytymisparametrit ovat annetun hoidon valmisteyhteenvedossa kuvattujen terapeuttisten intervallien ulkopuolella.
11. Koehenkilöt, jotka käyttävät antikoagulantteja tilapäisesti lopettamalla ja aloittamalla pienen molekyylipainon hepariinin (tai muun tutkijan harkinnan mukaan ja/tai paikallisen hoitostandardin mukaisen antikoagulanttihoidon) tukemana hoidon aikana.
12. Tunnettu yliherkkyys jollekin CyPep-1:n aineosalle.
13. Aikaisempi allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto, kantasolu- tai luuydinsiirto.
14. Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV). Koehenkilö on kelvollinen, kun CD4-tasot ovat normaalit.
15. Keskushermoston (CNS) etäpesäke, joka on oireellinen tai etenevä tai joka vaatii nykyistä hoitoa (esim. näyttöä uudesta tai laajenevasta keskushermoston etäpesäkkeestä, karsinoomista aivokalvontulehdusta tai uusia neurologisia oireita, jotka johtuvat keskushermoston etäpesäkkeistä).
16. QTcF > 480 ms, pitkä tai lyhyt QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai tunnettu QTc-ajan piteneminen tai Torsade de Pointes.
17. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.

18. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen tai muu tila, joka tutkijan mielestä voisi häiritä tutkittavan turvallisuutta, kirjallisen suostumuksen saamista tai tutkimussuunnitelman noudattamista.

    Muut poissulkemiskriteerit vaiheen IIa haaralle C:

19. Kohde on ehdokas maksakirurgiaan tai maksametastaasien paikalliseen aluehoitoon parantavalla tarkoituksella.
20. Yli kolmanneksen maksasta arvioidaan liittyvän metastaaseihin.
21. Syöpä tunkeutuu tärkeimpiin verisuoniin, kuten porttilaskimoon, maksalaskimoon tai onttolaskimoon.

22. Potilas saa parhaillaan tai on saanut maksametastaattisesti suunnattua hoitoa (esim. sädehoitoa, ablaatiota, embolisaatiota) alle 4 viikkoa ennen ilmoittautumista tai maksakirurgiaa.

    Poissulkemiskriteerit vaiheen IIa haaralle B:

    Osallistujat suljetaan pois kokeesta, jos MIKKI seuraavista kriteereistä pätee seulonnassa:

23. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti (72 tunnin sisällä) ennen koehoitoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
24. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA 4, OX 40, CD137 ), ja hänen hoitonsa keskeytettiin asteen 3 tai korkeamman irAE:n vuoksi.
25. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä (1 viikon sisällä endokriinisen hoidon osalta) ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta.
26. On saanut aikaisempaa (palliatiivista) sädehoitoa 2 viikon sisällä koehoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
27. Hän on saanut elävän tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta. Huomautus: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
28. On saanut aikaisempia yhdisteitä, jotka on annettu IT-injektiolla tuleviin injektoitaviin leesioihin, mukaan lukien tutkimusaineet.
29. Odotetaan vaativan minkä tahansa muun systeemisen tai paikallisen antineoplastisen hoidon tämän tutkimuksen aikana. Paikallinen palliatiivinen sädehoito kivun lievittämiseksi on sallittu kasvainleesioissa, joita ei ole valittu hoitovasteen arviointiin.
30. Meneillään oleva pembrolitsumabiin liittyvä toksisuustapahtuma(t) TLT-määritelmän mukaisesti.
31. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
32. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
33. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä CyPep-1-annosta.

34. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja varhaisen vaiheen (karsinooma in situ tai vaihe 1) karsinoomat tai ei-melanooma-ihosyöpä.

    Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.

35. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
36. Hänellä on vakava yliherkkyys (≥ luokka 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle tai jollekin muulle mAb:lle, sekä mikä tahansa tunnettu yliherkkyys jollekin CyPep-1:n aineosalle.
37. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
38. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus / interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus.
39. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
40. HIV-tartunnan saaneet osallistujat, joilla on ollut Kaposin sarkooma ja/tai monikeskinen Castlemanin tauti.
41. Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (määritelty HBsAg-reaktiiviseksi) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) -infektio.
42. hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää kokeen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko kokeen ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
43. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
44. Hän on saanut sädehoitoa keuhkoihin, jotka ovat yli 30 Gy 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä koehoidon annoksesta (koskee vain potilaita, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [NSCLC], mesoteliooma ja pienisoluinen keuhkosyöpä [SCLC]).