Zastrzyki CyPep-1 w nowotworach indukujących gromadzenie się nacieków limfocytów (CICILIA)

Kryteria przyjęcia:

Dla ramion A i C fazy I i fazy IIa:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy miejscowo zaawansowane (nieoperacyjne) lub przerzutowe (guz lity lub chłoniak) z dostępną zmianą nowotworową do wstrzyknięcia do guza nowotworu złośliwego CyPep-1 (w tym chłoniaki), który jest:

   1. Oporny na standardowe leczenie
   2. Mieć chorobę, dla której nie ma standardowej terapii uważanej za odpowiednią. Złogi przerzutowe (w tym zmiany skórne/podskórne i złogi przerzutowe w węzłach chłonnych) guzów, w przypadku których można wykonać wstrzyknięcia dooponowe, kwalifikują się. Czyste nacieki skórne (np. rak piersi) nie kwalifikują się.
2. 1 do 3 nieowrzodzonych, dostępnych przezskórnie zmian chorobowych do wstrzyknięcia i mierzalnych zgodnie z definicją iRECIST. Wszystkie inne zmiany nowotworowe mogą zostać wybrane do obserwacji skuteczności, ale nie będą poddane leczeniu CyPep-1.

3. Obecność zmian nowotworowych (które nie były wcześniej napromieniane) nadających się do biopsji podczas badania przesiewowego i w 6. tygodniu.

   Dla ramienia C:

4. Potwierdzenie obecności co najmniej 1 przerzutu do wątroby za pomocą obrazowania.
5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, która jest równa jednej lub większej liczbie przerzutowych zmian w wątrobie, które można dokładnie i seryjnie zmierzyć, które są większe niż 1 cm i dla których najdłuższa średnica jest większa lub równa 1 cm, zmierzona za pomocą tomografii komputerowej (CT) skan lub rezonans magnetyczny (MRI). Zmiana przerzutowa w wątrobie nie może znajdować się w obszarze, który był wcześniej leczony miejscowo.

6. Należy unikać zmian w wątrobie z przerzutami do iniekcji z >50% widocznej radiologicznie martwicy, a zmiana musi być zlokalizowana w miejscu, gdzie jakikolwiek obrzęk guza nie doprowadzi do niedrożności pęcherzyka żółciowego ani ryzyka krwawienia.

   Dla ramienia D:

7. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego (nieoperacyjnego stadium III) lub przerzutowego (stadium IV: M1a) czerniaka uznanego za nieuleczalnego przez Standard of Care. W przypadku czerniaka z przerzutami dozwolone są tylko przerzuty do dystalnej skóry, tkanki podskórnej lub do węzłów chłonnych.

8. Wcześniej narażeni na ICI i być sklasyfikowani po spełnieniu przez grupę zadaniową SITC Immunotherapy Resistance Task Force jednego z poniższych:

   a. Mają oporność pierwotną: ekspozycja na inhibitor PD-(L)-1 przez ≥6 tygodni i najlepszą odpowiedź jako jedną z następujących: PD, ii. SD przez <6 miesięcy. b. Mają wtórną oporność: ekspozycja na inhibitor PD-(L)-1 ≥6 tygodni i najlepsza odpowiedź CR, PR lub SD >6 miesięcy.

   c. Mieć oporność na terapię adjuwantową: nawrót sklasyfikowany jako oporność pierwotna/wczesny nawrót wystąpił <12 tygodni po ostatniej dawce, a późny nawrót wystąpił ≥12 tygodni po ostatniej dawce. W przypadku mutacji BRAF pacjenci musieli przejść na leczenie inhibitorami BRAF.

   d. mają oporność na leczenie neoadiuwantowe, w tym pacjentów z lub bez poważnej odpowiedzi patologicznej i późniejszą PD, która spełnia kryteria oporności pierwotnej lub wtórnej, np. Przerwano leczenie ICI z powodu zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 3 lub 4 innych niż niewydolność endokrynologiczna, które można leczyć hormonalną terapią zastępczą i spełniają one jedno z poniższych kryteriów: Pozostań na SD po odstawieniu inhibitora PD-(L)1 w skojarzeniu z ipilimumabem lub wykaż odrost po <12 tygodniach od ostatniej dawki ii. Nie osiągnięto CR z pojedynczym inhibitorem PD-(L)1 lub połączeniem PD-(L)1 z inhibitorem LAG-3

9. Co najmniej 1 zmiana bez owrzodzenia, o średnicy nieprzekraczającej 5 cm (najdłuższa), do wstrzyknięcia do guza i mierzalna zgodnie z definicją iRECIST.
10. Ustąpienie toksyczności spowodowanej wcześniejszą terapią powróciło do poziomu wyjściowego lub < stopnia 2, z wyjątkiem łysienia lub innych nieodwracalnych zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym, zgodnie z definicją CTCAE v5.0. oraz zdarzenia niepożądane związane z SITC ICI.

11. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie za pomocą wstrzyknięcia dooponowego zmiany, która ma zostać wstrzyknięta, w tym środków badawczych.

    Dla ramion A, C i D fazy I i fazy IIa dodatkowo:

12. Wiek ≥ 18 lat.
13. Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące.
14. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
15. Ustąpienie toksyczności spowodowanej wcześniejszą terapią do stopnia < 2 (z wyjątkiem łysienia i aminotransferaz w przypadku przerzutów do wątroby) zgodnie z definicją CTCAE v5.0.
16. Umiejętność wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu.
17. Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako < 2 lata po ostatniej miesiączce lub niesterylne chirurgicznie) muszą mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego podczas badania przesiewowego (mocz/surowica) i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji zgodnie z EU Clinical Trial Facilitation Poradnictwo grupowe od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) do co najmniej 120 dni po ostatnim podaniu CyPep-1. Partnerzy osób w wieku rozrodczym również muszą stosować metody antykoncepcji i odradza się oddawanie nasienia.

18. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek:

    1. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
    2. Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/l lub 9,67 g/dl
    3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z rodzinną bilirubinemią (choroba Gilberta)
    5. AspAT i ALAT w surowicy ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
    6. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (według wzoru CKD-EPI).

    Dla ramienia B fazy IIa:

    Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do Części B badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

19. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
20. Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
21. Uczestnik z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rozpoznaniem zaawansowanego (nieoperacyjnego stadium III) lub przerzutowego (stadium IV) złośliwego guza litego (w tym chłoniaków), który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie ma standardowej terapii uważanej za odpowiednią. Złogi przerzutowe (w tym zmiany skórne/podskórne i złogi przerzutowe w węzłach chłonnych) guzów, w przypadku których można wykonać wstrzyknięcia dooponowe, kwalifikują się. Czyste nacieki skórne (np. rak piersi) nie kwalifikują się.

22. Pacjenci muszą mieć postęp w leczeniu przeciwciałem monoklonalnym anty-PD1/L1 (mAb) podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Postęp leczenia określa się, spełniając wszystkie poniższe kryteria:

    1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
    2. Wykazał kliniczną lub radiologiczną progresję choroby (PD) po PD-1/L1
23. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji i powstrzymanie się od dawstwa nasienia w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego.

24. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)
    2. WOCBP (zdefiniowany jako < 2 lata po ostatniej miesiączce lub niesterylny chirurgicznie) musi mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego podczas badania przesiewowego (mocz/surowica) i musi przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji (wysoce skuteczna metoda antykoncepcji według EU Clinical Trial Facilitation Group) wytycznych) od momentu podpisania ICF do co najmniej 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Partnerzy osób w wieku rozrodczym również muszą stosować metody antykoncepcji i odradza się oddawanie nasienia.
25. 1 do 3 nieowrzodzonych, dostępnych przezskórnie zmian chorobowych do wstrzyknięcia i mierzalnych zgodnie z definicją iRECIST. Wszystkie inne zmiany nowotworowe mogą zostać wybrane do obserwacji skuteczności, ale nie będą poddane leczeniu CyPep-1.
26. Obecność zmian nowotworowych (które nie były wcześniej napromieniane) nadających się do biopsji podczas badania przesiewowego i w 6. tygodniu.
27. Mieć stan wydajności ECOG od 0 do 1.
28. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni (lub mniej) przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
29. Tylko dla pacjentów z chłoniakiem: mają mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej dwóch wymiarach za pomocą spiralnej tomografii komputerowej. Minimalny wymiar musi wynosić > 15 mm w najdłuższej średnicy i > 10 mm w krótszej osi.
30. Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące.
31. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą być w trakcie terapii antyretrowirusowej (ART) i mieć dobrze kontrolowaną infekcję/chorobę HIV.

Kryteria wyłączenia:

W przypadku grup A, C i D fazy I i fazy IIa: uczestnicy, którzy podczas selekcji spełniają DOWOLNE z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia, ale wcześniejsze leczenie nie powinno obejmować związków dostarczanych przez wstrzyknięcie dootrzewnowe do zmiany, która ma zostać wstrzyknięta, w tym środków badawczych. Pacjenci z wcześniejszymi terapiami IT są dopuszczeni do Grupy D.
2. Udział w kolejnym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki CyPep-1.
3. Leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki CyPep-1 (w ciągu 2 tygodni w przypadku radioterapii paliatywnej, w ciągu 1 tygodnia w przypadku terapii hormonalnej).
4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki CyPep-1.
5. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką CyPep-1.
6. Oczekuje się, że podczas tego badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej. Miejscowa radioterapia paliatywna w celu złagodzenia bólu jest dozwolona w przypadku zmian nowotworowych, które nie zostały wybrane do oceny odpowiedzi na leczenie.
7. Kliniczne dowody na aktywny drugi nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem leczonych wyleczalnie raków we wczesnym stadium (rak in situ lub stadium 1) lub nieczerniakowego raka skóry.
8. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego.
9. Każdy stan wymagający ciągłego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki CyPep-1. Wziewne, donosowe lub miejscowe (tylko na obszary poza wstrzykniętą zmianą chorobową) i fizjologiczne dawki zastępcze do 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone pod warunkiem braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

10. Nieprawidłowe lub klinicznie istotne parametry krzepnięcia:

    1. Czas protrombinowy — międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT-INR) ≥ 1,5 GGN
    2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≥ 1,5 GGN Pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi są wykluczeni, jeśli parametry krzepnięcia wykraczają poza przedziały terapeutyczne opisane w ChPL dla stosowanego leczenia.
11. Osoby przyjmujące leki przeciwzakrzepowe z czasowym zatrzymaniem i rozpoczęciem, wspomagane heparyną drobnocząsteczkową (lub inną terapią przeciwzakrzepową według uznania badacza i/lub zgodnie z lokalnymi standardami opieki) w okresie leczenia.
12. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik CyPep-1.
13. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego, przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego.
14. Znany aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Osobnik kwalifikuje się, gdy obecne są normalne poziomy CD4.
15. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które są objawowe lub postępują lub wymagają bieżącego leczenia (np. dowód nowych lub powiększających się przerzutów do OUN, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub nowe objawy neurologiczne związane z przerzutami do OUN).
16. QTcF > 480 ms, zespół długiego lub krótkiego odstępu QT w wywiadzie, zespół Brugadów lub znane wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie lub Torsade de Pointes.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

18. Każdy poważny i/lub niestabilny wcześniej istniejący stan medyczny, psychiatryczny lub inny, który w opinii badacza mógłby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie pisemnej świadomej zgody lub przestrzeganie protokołu badania.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla Fazy IIa Ramię C:

19. Pacjent jest kandydatem do operacji wątroby lub miejscowej regionalnej terapii przerzutów do wątroby z zamiarem wyleczenia.
20. Szacuje się, że ponad jedna trzecia wątroby jest zajęta przerzutami.
21. Rak nacieka główne naczynia krwionośne, takie jak żyła wrotna, żyła wątrobowa lub żyła główna.

22. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymał terapię skierowaną na przerzuty do wątroby (np.: radioterapię, ablację, embolizację) mniej niż 4 tygodnie przed włączeniem lub operacją wątroby.

    Kryteria wykluczenia specyficzne dla Fazy IIa Ramię B:

    Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli podczas selekcji ma zastosowanie DOWOLNE z poniższych kryteriów:

23. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu (w ciągu 72 godzin) przed próbnym leczeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
24. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA 4, OX 40, CD137 ) i przerwano mu to leczenie z powodu irAE stopnia 3. lub wyższego.
25. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni (w ciągu 1 tygodnia w przypadku terapii hormonalnej) przed pierwszą dawką CyPep-1.
26. Otrzymał wcześniejszą (paliatywną) radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia próbnego. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
27. Otrzymał żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką CyPep-1. Uwaga: Podawanie zabitych szczepionek jest dozwolone.
28. Otrzymał wcześniejsze związki dostarczane przez wstrzyknięcie dootrzewnowe do zmiany, która ma być wstrzyknięta, w tym środki badawcze.
29. Oczekuje się, że podczas tego badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej. Miejscowa radioterapia paliatywna w celu złagodzenia bólu jest dozwolona w przypadku zmian nowotworowych, które nie zostały wybrane do oceny odpowiedzi na leczenie.
30. Trwające zdarzenia toksyczne związane z pembrolizumabem zgodnie z definicją TLT.
31. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
32. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
33. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki CyPep-1.

34. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem leczonych wyleczalnie raków we wczesnym stadium (rak in situ lub stadium 1) lub nieczerniakowy rak skóry.

    Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

35. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
36. Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą lub inne mAb, jak również jakąkolwiek znaną nadwrażliwość na którykolwiek składnik CyPep-1.
37. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
38. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc / śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc / śródmiąższową chorobę płuc.
39. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
40. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV z historią mięsaka Kaposiego i/lub wieloośrodkowej choroby Castlemana.
41. Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako HBsAg z reaktywnością) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowaną jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).
42. Ma historię lub aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
43. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania.
44. Otrzymał radioterapię płuc >30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leczenia próbnego (dotyczy tylko pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca [NSCLC], międzybłoniakiem i drobnokomórkowym rakiem płuca [SCLC]).