CyPep-1-injektioner ved kræftfremkaldende lymfocytinfiltratakkumulationer (CICILIA)

Inklusionskriterier:

For fase I og fase IIa arme A og C:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftede lokalt fremskredne (ikke-operable) eller metastatiske tumorer (solid tumor eller lymfom) med en tilgængelig tumorlæsion til intratumoral injektion af CyPep-1 malignitet (inklusive lymfomer), som enten er:

   1. Refraktær over for standardbehandling
   2. Har en sygdom, for hvilken der ikke findes nogen standardbehandling, der anses for passende. Metastatiske aflejringer (herunder kutane/subkutane læsioner og metastatiske aflejringer i lymfeknuder) af tumorer, for hvilke IT-injektioner kan udføres, er kvalificerede. Rene kutane infiltrationer (f.eks. brystkræft kutan carcinomatose) er ikke kvalificerede.
2. 1 til 3 ikke-ulcererede transkutant tilgængelige læsioner til injektion og målbare som defineret af iRECIST. Alle andre tumorlæsioner kan vælges til effektopfølgning, men vil ikke blive udsat for behandling med CyPep-1.

3. Tilstedeværelse af tumorlæsioner (der ikke tidligere er blevet bestrålet) egnet til biopsi ved screening og i uge 6.

   For arm C:

4. Bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​mindst 1 levermetastase ved billeddiagnostik.
5. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom, som er lig med en eller flere metastatiske leverlæsioner, der kan måles nøjagtigt og serielt, og som er større end 1 cm dimension, og for hvilken den længste diameter er større eller lig med 1 cm målt ved CT (computertomografi) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Den metastatiske leverlæsion må ikke være i et område, der tidligere har modtaget lokaliseret behandling.

6. Metastatisk leverlæsion til injektion med >50 % radiologisk synlig nekrose skal undgås, og læsionen skal placeres, hvor eventuel tumorhævelse ikke vil føre til obstruktion af galdeblæren eller føre til blødningsrisiko.

   For arm D:

7. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden (ikke-opererbar trin III) eller metastatisk (stadie IV: M1a) melanom, der anses for uhelbredelig af Standard of Care. For metastatisk melanom er kun distale kutane, subkutane eller lymfeknudemetastaser tilladt.

8. Tidligere eksponeret for ICI(er) og blive kategoriseret efter SITC Immunotherapy Resistance Taskforce, der møder en af ​​følgende:

   en. Har primær resistens: PD-(L)-1 hæmmer eksponering ≥6 uger og har den bedste respons som en af ​​følgende: i. PD, ii. SD i <6 måneder. b. Har sekundær resistens: PD-(L)-1 hæmmer eksponering ≥6 uger og bedste respons CR, PR eller SD >6 måneder.

   c. Har adjuverende terapiresistens: recidiv underkategoriseret i primær resistens/tidligt tilbagefald forekom <12 uger efter sidste dosis, og sent tilbagefald forekom ≥12 uger efter sidste dosis. Hvis BRAF muterede, skal patienterne være gået videre til behandling med BRAF-hæmmere.

   d. Har neoadjuverende terapiresistens, herunder forsøgspersoner med eller uden større patologisk respons og efterfølgende PD, der opfylder kriterierne for primær eller sekundær resistens, f. Seponeret fra ICI(s)-behandling på grund af immunrelaterede bivirkninger grad 3 eller 4 bortset fra endokrine insufficienser, der kan behandles med hormonel substitutionsterapi, og opfylder en af ​​følgende: i. Forbliv på SD ved seponering af PD-(L)1-hæmmer i kombination med ipilimumab eller vis genvækst efter <12 uger efter sidste dosis ii. Har ikke opnået en CR med enkeltmiddel PD-(L)1-hæmmer eller kombination af PD-(L)1 med LAG-3-hæmmer

9. Mindst 1 ikke-ulcereret læsion, ikke over 5 cm i (den længste) diameter, til intratumoral injektion(er) og målbar som defineret af iRECIST.
10. Resolution af toksicitet på grund af tidligere behandling vendt tilbage til baseline eller < Grade 2, bortset fra alopeci eller andre irreversible immunmedierede AE'er, som defineret af CTCAE v5.0. og SITC ICI-relaterede AE'er.

11. Forudgående behandling(er) leveret ved IT-injektion til den eller de læsioner, der skal injiceres, inklusive forsøgsmidler, er tilladt.

    For fase I og fase IIa arme A, C og D desuden:

12. Alder ≥ 18 år.
13. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
15. Resolution af toksicitet på grund af tidligere behandling til grad < 2 (undtagen alopeci og transaminaser i tilfælde af levermetastaser) som defineret af CTCAE v5.0.
16. Evne til at give skriftligt informeret samtykke og overholde protokollen.
17. Alle forsøgspersoner i den fødedygtige alder (defineret som < 2 år efter sidste menstruation eller ikke kirurgisk sterile) skal have en negativ højsensitiv graviditetstest ved screening (urin/serum) og acceptere at bruge højeffektiv præventionsmetode i henhold til EU Clinical Trial Facilitation Gruppevejledning fra tidspunktet for underskrivelse af den informerede samtykkeformular (ICF) indtil mindst 120 dage efter sidste administration af CyPep-1. Partnerne til forsøgspersoner med den fødedygtige alder skal også anvende præventionsmetoder og anbefales ikke at donere sæd.

18. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion:

    1. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
    2. Hæmoglobin ≥ 6,0 mmol/L eller 9,67 g/dL
    3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, undtagen for personer med familiær bilirubinæmi (Gilberts sygdom)
    5. Serum ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN i tilfælde af levermetastaser)
    6. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (ved CKD-EPI-formel).

    For fase IIa arm B:

    Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i forsøgets arm B, hvis alle følgende kriterier gælder:

19. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
20. Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
21. Deltager med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden (ikke-operabel trin III) eller metastatisk (stadie IV) solid tumor malignitet (inklusive lymfomer), som er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke er nogen standardbehandling, der anses for passende. Metastatiske aflejringer (herunder kutane/subkutane læsioner og metastatiske aflejringer i lymfeknuder) af tumorer, for hvilke IT-injektioner kan udføres, er kvalificerede. Rene kutane infiltrationer (f.eks. brystkræft kutan carcinomatose) er ikke kvalificerede.

22. Forsøgspersonerne skal være gået videre med behandling med et anti-PD1/L1 monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. Behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

    1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
    2. Har påvist klinisk eller radiologisk sygdomsprogression (PD) efter PD-1/L1
23. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention og afstå fra sæddonation i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsmedicin.

24. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
    2. En WOCBP (defineret som < 2 år efter sidste menstruation eller ikke kirurgisk steril) skal have en negativ højsensitiv graviditetstest ved screening (urin/serum) og skal følge præventionsvejledning (meget effektiv præventionsmetode ifølge EU Clinical Trial Facilitation Group vejledning) fra tidspunktet for underskrivelse af ICF indtil mindst 120 dage efter den sidste administration af forsøgsmedicin. Partnerne til forsøgspersoner med den fødedygtige alder skal også anvende præventionsmetoder og anbefales ikke at donere sæd.
25. 1 til 3 ikke-ulcererede transkutant tilgængelige læsioner til injektion og målbare som defineret af iRECIST. Alle andre tumorlæsioner kan vælges til effektopfølgning, men vil ikke blive udsat for behandling med CyPep-1.
26. Tilstedeværelse af tumorlæsioner (der ikke tidligere er blevet bestrålet) egnet til biopsi ved screening og i uge 6.
27. Har en ECOG-ydelsesstatus på 0 til 1.
28. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel. Prøver skal indsamles inden for 10 dage (eller mindre) før start af forsøgsbehandling.
29. Kun for forsøgspersoner med lymfom: har målbar sygdom defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst to dimensioner med spiral CT-scanning. Minimumsmålet skal være > 15 mm i den længste diameter og > 10 mm i den korte akse.
30. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
31. HIV-smittede deltagere skal være i antiretroviral behandling (ART) og have en velkontrolleret HIV-infektion/-sygdom.

Eksklusionskriterier:

For fase I og fase IIa arme A, C og D: forsøgspersoner, der opfylder ENHVER af følgende kriterier ved screening, vil blive udelukket fra forsøget:

1. Der er ingen begrænsning for antallet af tidligere behandlingsregimer, men tidligere behandling(er) bør ikke omfatte forbindelser leveret ved IT-injektion til den eller de læsioner, der skal injiceres, inklusive forsøgsmidler. Forsøgspersoner med tidligere it-behandlinger er tilladt i arm D.
2. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før første dosis af CyPep-1.
3. Anti-cancerbehandling inden for 4 uger før den første dosis af CyPep-1 (inden for 2 uger for palliativ strålebehandling, inden for 1 uge for endokrin behandling).
4. Større kirurgisk indgreb inden for 14 dage før den første dosis af CyPep-1.
5. Levende vaccine inden for 30 dage før første dosis af CyPep-1.
6. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk terapi under dette forsøg. Lokaliseret palliativ strålebehandling til smertelindring er tilladt på tumorlæsioner, der ikke er udvalgt til evaluering af behandlingsrespons.
7. Klinisk bevis for en aktiv anden malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, bortset fra kurativt behandlede tidlige stadier (carcinoma in situ eller stadium 1) karcinomer eller ikke-melanom hudkræft.
8. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi.
9. Enhver tilstand, der kræver kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller andre immunsuppressive midler inden for 2 uger før første dosis af CyPep-1. Inhalerede, intranasale eller topiske (kun på områder uden for de injicerede læsioner) og fysiologiske erstatningsdoser på op til 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

10. Unormale eller klinisk signifikante koagulationsparametre:

    1. Protrombintid - International Normalized Ratio (PT-INR) ≥ 1,5 ULN
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≥ 1,5 ULN Personer, der behandles med antikoagulantia, er udelukket, hvis koagulationsparametrene ligger uden for de terapeutiske intervaller som beskrevet i produktresuméet for den administrerede behandling.
11. Patienter på antikoagulantia med midlertidigt stop og start, understøttet af lavmolekylært heparin (eller anden antikoaguleringsterapi efter investigatorens skøn og/eller i henhold til lokal standard for pleje) under behandlingsperioden.
12. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i CyPep-1.
13. Tidligere allogen vævs-/fastorgantransplantation, stamcelle- eller knoglemarvstransplantation.
14. Kendt aktiv human immundefektvirus (HIV). Forsøgsperson er berettiget, når normale niveauer af CD4 er til stede.
15. Centralnervesystemmetastaser (CNS), som er symptomatisk eller fremskridt, eller som kræver aktuel behandling (f.eks. tegn på ny eller forstørret CNS-metastase, karcinomatøs meningitis eller nye neurologiske symptomer, der kan tilskrives CNS-metastase).
16. QTcF > 480 ms, historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes.
17. Kvinder, der er gravide eller ammer.

18. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, som efter efterforskerens mening kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnåelse af skriftligt informeret samtykke eller overholdelse af forsøgsprotokollen.

    Yderligere eksklusionskriterier for fase IIa-arm C:

19. Forsøgspersonen er en kandidat til leverkirurgi eller lokal regional terapi af levermetastaser med helbredende hensigt.
20. Mere end en tredjedel af leveren anslås at være involveret i metastaser.
21. Der er invasion af kræft i de vigtigste blodkar, såsom portvenen, levervenen eller vena cava.

22. Forsøgspersonen modtager i øjeblikket eller har modtaget levermetastatisk rettet behandling (f.eks.: stråling, ablation, embolisering) mindre end 4 uger før indskrivning eller leverkirurgi.

    Eksklusionskriterier, der er specifikke for fase IIa-arm B:

    Deltagerne udelukkes fra forsøget, hvis ENHVER af følgende kriterier gælder ved screeningen:

23. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest (inden for 72 timer) før forsøgsbehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
24. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA 4, OX 40, CD137 ), og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad 3 eller højere irAE.
25. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger (inden for 1 uge for endokrin behandling) før første dosis af CyPep-1.
26. Har modtaget forudgående (palliativ) strålebehandling inden for 2 uger efter start af forsøgsbehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
27. Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af CyPep-1. Bemærk: Administration af dræbte vacciner er tilladt.
28. Har tidligere modtaget stoffer leveret ved IT-injektion til den eller de læsioner, der skal injiceres, inklusive forsøgsmidler.
29. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk terapi under dette forsøg. Lokaliseret palliativ strålebehandling til smertelindring er tilladt på tumorlæsioner, der ikke er udvalgt til evaluering af behandlingsrespons.
30. Igangværende pembrolizumab-relaterede toksicitetshændelser i henhold til TLT-definition.
31. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i et forsøg med et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen.
32. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
33. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af CyPep-1.

34. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år, bortset fra kurativt behandlede tidlige stadier (carcinoma in situ eller stadium 1) karcinomer eller ikke-melanom hudkræft.

    Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

35. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
36. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer eller over for et andet mAb, såvel som enhver kendt overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i CyPep-1.
37. Har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
38. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
39. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
40. HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposi-sarkom og/eller Multicentric Castleman Disease.
41. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som HBsAg-reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
42. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
43. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
44. Har modtaget strålebehandling til lungen, der er >30 Gy inden for 6 måneder efter den første dosis af forsøgsbehandling (gælder kun for forsøgspersoner med ikke-småcellet lungekræft [NSCLC], lungehindekræft og småcellet lungekræft [SCLC]).