炎症性腸疾患におけるリンパ系チロシンホスファターゼ遺伝子多型

炎症性腸疾患 (IBD) は、クローン病 (CD) および潰瘍性大腸炎 (UC) として現れる胃腸管の慢性炎症性疾患であり、臨床的な疾患活動のエピソードによって中断される寛解期間によって臨床的に特徴付けられます (Zallot et al., 2013 ）。 IBD の患者は、重度の下痢、痛み、疲労、体重減少などの一般的な症状を示しますが、局在はわずかに異なります。CD は消化管全体に影響を与えますが、UC は主に遠位腸と回腸に影響を与えます (De Lange et al., 2015 ）。

レナードジョーンズ等。クローン病の診断を確立するために肉眼的および顕微鏡的基準を定義しました。 肉眼的診断ツールには、身体検査、内視鏡検査、および放射線検査が含まれます。 微視的特徴は、粘膜生検および/または手術標本で評価できます。 診断は、不連続でしばしば肉芽腫性の腸炎の所見に依存します (Lennard-Jones et al., 1997)。 潰瘍性大腸炎の診断は、病歴、内視鏡所見、複数の粘膜生検の組織病理学、および適切な放射線検査に基づいています (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006)。

潰瘍性大腸炎の発生パターンは過去 20 年間で変化しており、欧米では発生率が上昇し続けており、アジアや中東などの以前は発生率が低かった地域でも発生率が上昇しています (10 万人あたり 0.15 ～ 6.5) (Ng et al., 2017 ）。 15 年間 (1995 ～ 2009 年) で、UC 診断の顕著な増加が見られました。 カイロ大学では、1995～1999 年に 17 例、2005～2009 年に 76 例が記録された (Esmat et al., 2014)。

CD と UC はどちらも遺伝的に複雑な疾患であり、何百もの独立した遺伝子座が疾患感受性に寄与しています (Norouzinia et al., 2015)。 それにもかかわらず、多くの IBD 関連遺伝子の分子メカニズムと機能は不明のままです。 遺伝学に加えて、IBD は微生物学的および環境的側面の影響を強く受けます (Norouzinia et al., 2017)。

ゲノムワイド関連研究 (GWAS) により、IBD の理解が深まり、UC および CD のいくつかの遺伝的感受性遺伝子座が特定されました (Yamamoto-Furusho et al., 2015)。 関連する遺伝的要因の中には、免疫系の分子にいくつかの多型があり、IBDの進行に対する感受性または保護効果に関連していますが、主に発症（成人または小児）、サンプルサイズの違い、および民族性に依存する遺伝的背景 (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018)。

PTPN22 タンパク質には、次の 3 つのドメインが含まれています。N 末端 PTP 触媒ドメイン。ドメイン間領域;チロシンホスファターゼは、腸上皮バリア機能の維持、オートファゴソーム機能の調節、および侵入細菌に対する免疫応答に関与しています。腸細胞では、腸内の炎症誘発性サイトカインの分泌を制限し、in vivo で CD4+ T 細胞の分化と機能を制御します (Spalinger et al., 2015)。 PTPN22 によってコードされるリンパ系チロシンホスファターゼ (Lyp) は、T 細胞受容体活性化依存性キナーゼ (Csk キナーゼ) を脱リン酸化することにより、T 細胞活性化の負の調節因子として重要な役割を果たします (Cloutier et al., 1999)。 PTPN22 は、NLRP3 チロシンリン酸化を制御することにより、(Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) NLRP3 インフラマソームの重要な調節因子です。 さらに、PTPN22 は NLRP3 を介した IL-1 ベータ分泌をオートファジー依存的に制御します (Yilmaz et al., 2018)。

PTPN22 遺伝子は 1 番染色体の短腕 (1p13.2) に位置しています。 この遺伝子には 24 個のエクソンがあります (NCBI ウェブサイト)。 PTPN22 遺伝子には約 21 個の SNP が見つかりました (rs1310182、rs3789604、rs33996649、rs1217414、rs2476601、rs12760457、rs2488457、、、、、、、、、、、、、など)。 SNP rs2476601 (C1) in exon>T 14は、タンパク質生成物中のトリプトファン残基によるアルギニン620の置換をもたらす(620Wバリアントと呼ばれる)(Spalinger et al., 2016)。 エクソン 10 の SNP rs33996649 (G788>A) は、アルギニン 263 のグルタミン残基 (263Q バリアントと呼ばれる) への置換を媒介し、Lyp が Csk キナーゼと相互作用する能力に影響を与え、複合体の形成と結果として生じる抑制を回避します。 T細胞活性化の研究 (Hedjoudje et al., 2017) . SNP rs2488457 (G -1123>C) はプロモーター領域に位置しています (Chen et al., 2013)。位置 -1123 のアクチベータータンパク質 4 (AP-4) の転写因子結合部位は、G C 対立遺伝子ではなく対立遺伝子 (Jüliger et al., 2003)。

PTPN22 遺伝子 SNP と IBD との関連性に関して矛盾する結果が発表されています (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011 年、Wagenleiter ら、2005 年、Zaid ら、2018 年、Sadr ら、2019 年）。

エジプトでは、PTPN22 遺伝子 SNP と {Type1 DM (El-Kafoury et al., 2014)、ITP (Anis et al., 2011)、SLE (Elghzaly et al., 2015)、円形脱毛症 ( El-Zawahry et al., 2013) および RA (Salama et al., 2014) }.

最新では、エジプト人における PTPN22 遺伝子 SNP と IBD との関連に関する研究は発表されていません。