Polimorfizm genu fosfatazy tyrozynowej limfatycznej w nieswoistym zapaleniu jelit

Nieswoiste zapalenia jelit (IBD) to przewlekłe choroby zapalne przewodu pokarmowego, objawiające się chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC), charakteryzujące się klinicznie okresami remisji przerywanymi epizodami klinicznej aktywności choroby (Zallot i in., 2013 ). Pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelita grubego wykazują pewne typowe objawy, takie jak ciężka biegunka, ból, zmęczenie i utrata masy ciała, ale ich lokalizacja jest nieco inna: podczas gdy CD dotyczy całego przewodu pokarmowego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego dotyczy przede wszystkim dystalnej części jelita i jelita krętego (De Lange i in., 2015). ).

Lennard-Jones i in. zdefiniowali kryteria makroskopowe i mikroskopowe do ustalenia rozpoznania choroby Leśniowskiego-Crohna. Makroskopowe narzędzia diagnostyczne obejmują badanie fizykalne, endoskopię i radiologię. Cechy mikroskopowe można ocenić na podstawie biopsji błony śluzowej i/lub materiału operacyjnego. Rozpoznanie zależy od stwierdzenia nieciągłego i często ziarniniakowego zapalenia jelit (Lennard-Jones i in., 1997). Rozpoznanie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego opiera się na wywiadzie, obrazach endoskopowych, histopatologii wielu biopsji błony śluzowej i odpowiednim radiologii (Silverberg i in., 2005, Satsangi i in., 2006).

Wzorzec zachorowalności na UC zmienił się w ciągu ostatnich dwóch dekad, przy czym zapadalność nadal rośnie na Zachodzie i rośnie w obszarach wcześniej o niskiej zapadalności, takich jak Azja i Bliski Wschód (0,15-6,5 na 100 000) (Ng i in., 2017) ). Wyraźny wzrost rozpoznań UC odnotowano w okresie 15 lat (1995-2009). Na Uniwersytecie Kairskim w latach 1995-1999 zarejestrowano 17 przypadków, a w latach 2005-2009 76 przypadków (Esmat i in., 2014).

Zarówno CD, jak i UC są genetycznie złożonymi chorobami, w których setki niezależnych loci genetycznych przyczyniają się do podatności na choroby (Norouzinia i in., 2015). Niemniej jednak mechanizmy molekularne i funkcje wielu genów związanych z IBD pozostają nieznane. Oprócz genetyki, na IBD duży wpływ mają aspekty mikrobiologiczne i środowiskowe (Norouzinia i in., 2017).

Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) umożliwiły lepsze zrozumienie IBD, dlatego zidentyfikowano kilka genetycznych loci podatności na UC i CD (Yamamoto-Furusho i in., 2015). Wśród zaangażowanych czynników genetycznych istnieje kilka polimorfizmów w cząsteczkach układu odpornościowego związanych z podatnością lub działaniem ochronnym na progresję IBD, ale nawet ze sprzecznymi powiązaniami, głównie w zależności od początku (dorosły lub dzieci), różnic w wielkości próby i od podłoże genetyczne zależne od pochodzenia etnicznego (Neuman i in., 2012, Ng i in., 2012, Peng i in., 2017, Girardelli i in., 2018).

Białko PTPN22 zawiera trzy domeny, w tym: N-końcową domenę katalityczną PTP; region międzydomenowy; oraz domena C-końcowa z czterema regionami bogatymi w prolinę, które działają jako motywy interakcji z innymi białkami (Stanford i in., 2014). Fosfataza tyrozynowa bierze udział w utrzymaniu funkcji bariery nabłonkowej jelit, regulacji funkcji autofagosomu i odpowiedzi immunologicznych na inwazyjne bakterie w komórkach jelitowych, ograniczając wydzielanie cytokin prozapalnych w jelicie oraz kontrolując różnicowanie i funkcję limfocytów T CD4+ in vivo (Spalinger et al., 2015). Limfoidalna fosfataza tyrozynowa (Lyp) kodowana przez PTPN22 odgrywa kluczową rolę jako negatywny regulator aktywacji komórek T przez defosforylację kinaz zależnych od aktywacji receptora komórek T (kinaza Csk) (Cloutier i in., 1999). PTPN22 jest krytycznym regulatorem (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) inflammasomu NLRP3 poprzez kontrolowanie fosforylacji tyrozyny NLRP3. Ponadto PTPN22 kontroluje wydzielanie IL-1beta za pośrednictwem NLRP3 w sposób zależny od autofagii (Yilmaz i in., 2018).

Gen PTPN22 znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 1 (1p13.2). W genie są 24 eksony (strona internetowa NCBI). W genie PTPN22 znaleziono około 21 SNP (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs12760457, rs2488457,,,,etc). 14 skutkuje substytucją argininy 620 resztą tryptofanu w produkcie białkowym (określanym jako wariant 620W) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) w eksonie 10 pośredniczy w podstawieniu argininy 263 resztą glutaminy (określanej jako wariant 263Q) i wpływa na zdolność Lyp do interakcji z kinazą Csk, unikając w ten sposób tworzenia kompleksu i wynikającej z tego supresji aktywacji limfocytów T (Hedjoudje i in., 2017). SNP rs2488457 (G -1123>C) znajduje się w regionie promotora (Chen i in., 2013). Miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego dla białka aktywatora 4 (AP-4) w pozycji -1123 jest przewidywane w obecności genu G allel zamiast allelu C (Jüliger i in., 2003).

Opublikowano sprzeczne wyniki dotyczące związku SNP genu PTPN22 z IBD (Bank i in., 2014, Sfar i in., 2010, Chen i in., 2013, Latiano i in., 2007, Diaz-Gallo i in., 2011, Wagenleiter i in., 2005, Zaid i in., 2018, Sadr i in., 2019).

W Egipcie przeprowadzono badania dotyczące związku SNP genu PTPN22 z {DM typu 1 (El-Kafoury i in., 2014), ITP (Anis i in., 2011), SLE (Elghzaly i in., 2015), łysieniem plackowatym ( El-Zawahry i in., 2013) oraz RZS (Salama i in., 2014)}.

Do chwili obecnej nie opublikowano żadnych badań dotyczących związku SNP genu PTPN22 z nieswoistym zapaleniem jelit u Egipcjan.