Polymorphismes du gène de la tyrosine phosphatase lymphoïde dans les maladies inflammatoires de l'intestin

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) sont des troubles inflammatoires chroniques du tractus gastro-intestinal qui se manifestent par la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU), cliniquement caractérisées par des périodes de rémission interrompues par des épisodes d'activité clinique de la maladie (Zallot et al., 2013 ). Les patients atteints de MII présentent certains symptômes courants tels qu'une diarrhée sévère, des douleurs, de la fatigue et une perte de poids, mais la localisation est légèrement différente : alors que la MC affecte l'ensemble du tractus gastro-intestinal, la CU affecte principalement l'intestin distal et l'iléon (De Lange et al., 2015 ).

Lennard-Jones et al. ont défini des critères macroscopiques et microscopiques pour établir le diagnostic de la maladie de Crohn. Les outils de diagnostic macroscopiques comprennent l'examen physique, l'endoscopie et la radiologie. Les caractéristiques microscopiques peuvent être évaluées sur une biopsie muqueuse et/ou une pièce opératoire. Le diagnostic repose sur la découverte d'une inflammation intestinale discontinue et souvent granulomateuse (Lennard-Jones et al., 1997). Le diagnostic de colite ulcéreuse est basé sur les antécédents, les aspects endoscopiques, l'histopathologie de plusieurs biopsies muqueuses et une radiologie appropriée (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

Le schéma d'incidence de la CU a changé au cours des deux dernières décennies, l'incidence continuant d'augmenter en Occident et l'incidence croissante dans des zones d'incidence auparavant faible telles que l'Asie et le Moyen-Orient (0,15-6,5 pour 100 000) (Ng et al., 2017 ). Une augmentation marquée des diagnostics de CU a été notée sur une période de 15 ans (1995-2009). À l'Université du Caire, 17 cas ont été enregistrés en 1995-1999 et 76 cas ont été enregistrés en 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

La MC et la CU sont toutes deux des maladies génétiquement complexes, dans lesquelles des centaines de locus génétiques indépendants contribuent à la susceptibilité aux maladies (Norouzinia et al., 2015) . Néanmoins, les mécanismes moléculaires et les fonctions de nombreux gènes associés aux MICI restent inconnus. En plus de la génétique, les MICI sont fortement influencées par les aspects microbiologiques et environnementaux (Norouzinia et al., 2017).

Des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont permis de mieux comprendre les MII ainsi, plusieurs locus de susceptibilité génétique ont été identifiés pour la CU et la MC (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Parmi les facteurs génétiques impliqués, il existe plusieurs polymorphismes dans les molécules du système immunitaire associés soit à des effets de susceptibilité soit à des effets protecteurs à la progression des MICI, mais même avec des associations contradictoires, principalement en fonction du début (adulte ou pédiatrique), des différences de taille d'échantillon et de la fond génétique dépendant de l'ethnicité (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

La protéine PTPN22 contient trois domaines, dont : un domaine catalytique PTP N-terminal ; une région interdomaine ; et un domaine C-terminal avec quatre régions riches en proline qui fonctionnent comme des motifs d'interaction avec d'autres protéines (Stanford et al., 2014). dans les cellules intestinales, en limitant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires dans l'intestin ainsi qu'en contrôlant la différenciation et la fonction des lymphocytes T CD4+ in vivo (Spalinger et al., 2015). La tyrosine phosphatase lymphoïde (Lyp) codée par PTPN22 joue un rôle essentiel en tant que régulateur négatif de l'activation des lymphocytes T en déphosphorylant les kinases dépendantes de l'activation des récepteurs des lymphocytes T (Csk kinase) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 est un régulateur essentiel de l'inflammasome NLRP3 (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) en contrôlant la phosphorylation de la tyrosine NLRP3. De plus, PTPN22 contrôle la sécrétion d'IL-1beta médiée par NLRP3 d'une manière dépendante de l'autophagie (Yilmaz et al., 2018).

Le gène PTPN22 est situé sur le bras court du chromosome 1 (1p13.2). Il y a 24 exons dans le gène (site Web NCBI). Environ 21 SNP ont été trouvés dans le gène PTPN22 (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs12760457, rs2488457,,,, etc.). SNP rs2476601 (C1858> T) 14 entraîne la substitution de l'arginine 620 par un résidu tryptophane dans le produit protéique (appelé variant 620W) (Spalinger et al., 2016). Le SNP rs33996649 (G788>A) dans l'exon 10 assure la substitution de l'arginine 263 par un résidu glutamine (appelé variant 263Q) et affecte la capacité de Lyp à interagir avec la kinase Csk, évitant ainsi la formation du complexe et la suppression résultante de l'activation des lymphocytes T (Hedjoudje et al., 2017) . Le SNP rs2488457 (G -1123>C) est situé dans la région promotrice (Chen et al., 2013). Un site de liaison du facteur de transcription pour la protéine activatrice 4 (AP-4) à la position -1123 est prédit en présence du G plutôt que l'allèle C (Jüliger et al., 2003).

Des résultats contradictoires ont été publiés concernant l'association des SNP du gène PTPN22 avec les MICI (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

En Égypte, des études ont été menées sur l'association des SNP du gène PTPN22 avec { Type1 DM (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), SLE (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) et RA (Salama et al., 2014) }.

À ce jour, aucune étude n'a été publiée concernant l'association des SNP du gène PTPN22 avec les MII chez les Égyptiens.