Lymfoïde tyrosinefosfatase-genpolymorfismen bij inflammatoire darmaandoeningen

Inflammatoire darmaandoeningen (IBD) zijn chronische ontstekingsaandoeningen van het maagdarmkanaal die zich manifesteren als de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC), klinisch gekenmerkt door perioden van remissie onderbroken door episoden van klinische ziekteactiviteit (Zallot et al., 2013 ). Patiënten met IBD vertonen enkele veel voorkomende symptomen zoals ernstige diarree, pijn, vermoeidheid en gewichtsverlies, maar de lokalisatie is iets anders: terwijl coeliakie het hele maagdarmkanaal aantast, treft CU vooral de distale darm en het ileum (De Lange et al., 2015 ).

Lennard-Jones et al. hebben macroscopische en microscopische criteria gedefinieerd om de diagnose van de ziekte van Crohn vast te stellen. De macroscopische diagnostische hulpmiddelen omvatten lichamelijk onderzoek, endoscopie en radiologie. Microscopische kenmerken kunnen worden beoordeeld op mucosale biopsie en/of operatief specimen. De diagnose hangt af van het vinden van discontinue en vaak granulomateuze darmontsteking (Lennard-Jones et al., 1997). De diagnose van colitis ulcerosa is gebaseerd op anamnese, endoscopische verschijnselen, histopathologie van meerdere mucosale biopsieën en geschikte radiologie (Silverberg et al., 2005; Satsangi et al., 2006).

Het incidentiepatroon van CU is de afgelopen twee decennia veranderd, waarbij de incidentie in het Westen blijft stijgen en de incidentie stijgt in voorheen lage incidentiegebieden zoals Azië en het Midden-Oosten (0,15-6,5 per 100.000) (Ng et al., 2017 ). Over een periode van 15 jaar (1995-2009) werd een duidelijke toename van het aantal UC-diagnoses waargenomen. Aan de Universiteit van Caïro werden 17 gevallen geregistreerd in 1995-1999 en 76 gevallen in 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Zowel CD als UC zijn genetisch complexe ziekten, waarbij honderden onafhankelijke genetische loci bijdragen aan de vatbaarheid voor ziekten (Norouzinia et al., 2015). Desalniettemin blijven de moleculaire mechanismen en functies van veel IBD-geassocieerde genen onbekend. Naast genetica worden IBD's sterk beïnvloed door microbiologische en omgevingsaspecten (Norouzinia et al., 2017).

Genoombrede associatiestudies (GWAS) hebben een beter begrip van IBD mogelijk gemaakt, dus zijn er verschillende genetische gevoeligheidsloci geïdentificeerd voor UC en CD (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Onder de betrokken genetische factoren zijn er verschillende polymorfismen in moleculen van het immuunsysteem geassocieerd met gevoeligheid of beschermende effecten voor IBD-progressie, maar zelfs met tegenstrijdige associaties, voornamelijk afhankelijk van het begin (volwassen of pediatrisch), verschillen in steekproefomvang en op de etniciteitsafhankelijke genetische achtergrond (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

PTPN22-eiwit bevat drie domeinen, waaronder: een N-terminaal PTP-katalytisch domein; een interdomeinregio; en een C-terminaal domein met vier prolinerijke regio's die functioneren als motieven voor interactie met andere eiwitten (Stanford et al., 2014). Tyrosinefosfatase is betrokken bij het handhaven van de darmepitheelbarrièrefunctie, het reguleren van de autofagosoomfunctie en immuunresponsen op binnendringende bacteriën in darmcellen, waardoor de pro-inflammatoire cytokinesecretie in de darm wordt beperkt en de differentiatie en functie van CD4+ T-cellen in vivo wordt gecontroleerd (Spalinger et al., 2015). Het lymfoïde tyrosinefosfatase (Lyp) gecodeerd door PTPN22 speelt een cruciale rol als een negatieve regulator van T-celactivering door defosforylering van T-celreceptoractivatie-afhankelijke kinasen (Csk-kinase) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 is een kritische regulator van het (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) NLRP3-ontstekingsmasker door NLRP3-tyrosinefosforylering te beheersen. Verder reguleert PTPN22 NLRP3-gemedieerde IL-1beta-secretie op een autofagie-afhankelijke manier (Yilmaz et al., 2018).

Het PTPN22-gen bevindt zich op de korte arm van chromosoom 1 (1p13.2). Er zijn 24 exons in het gen (NCBI-website). Ongeveer 21 SNP's werden gevonden in het PTPN22-gen (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs12760457, rs2488457,,,,etc). SNP rs2476601 (C1858>T) in exons 14 resulteert in de vervanging van arginine 620 door een tryptofaanresidu in het eiwitproduct (aangeduid als 620W-variant) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) in exon 10 medieert de vervanging van arginine 263 door een glutamineresidu (aangeduid als 263Q-variant) en beïnvloedt het vermogen van Lyp om te interageren met het Csk-kinase, waardoor de vorming van het complex en de resulterende onderdrukking wordt vermeden van T-celactivering (Hedjoudje et al., 2017) . SNP rs2488457 (G -1123>C) bevindt zich in het promotergebied (Chen et al., 2013). Een transcriptiefactorbindingsplaats voor activatorproteïne 4 (AP-4) op positie -1123 wordt voorspeld in aanwezigheid van de G allel in plaats van het C-allel (Jüliger et al., 2003).

Er zijn tegenstrijdige resultaten gepubliceerd met betrekking tot de associatie van PTPN22-gen-SNP's met IBD (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

In Egypte zijn onderzoeken gedaan naar de associatie van PTPN22-gen-SNP's met {Type1 DM (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), SLE (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) en RA (Salama et al., 2014)}.

Tot op heden zijn er geen studies gepubliceerd met betrekking tot de associatie van PTPN22-gen-SNP's met IBD bij Egyptenaren.