Polimorfismos do gene da tirosina fosfatase linfóide na doença inflamatória intestinal

As doenças inflamatórias intestinais (DII) são distúrbios inflamatórios crônicos do trato gastrointestinal que se manifestam como doença de Crohn (DC) e colite ulcerosa (UC), caracterizadas clinicamente por períodos de remissão interrompidos por episódios de atividade clínica da doença (Zallot et al., 2013 ). Os pacientes com DII apresentam alguns sintomas comuns, como diarreia intensa, dor, fadiga e perda de peso, mas a localização é ligeiramente diferente: enquanto a DC afeta todo o trato gastrointestinal, a CU afeta principalmente o intestino distal e o íleo (De Lange et al., 2015 ).

Lennard-Jones et al. definiram critérios macroscópicos e microscópicos para estabelecer o diagnóstico da doença de Crohn. As ferramentas de diagnóstico macroscópico incluem exame físico, endoscopia e radiologia. As características microscópicas podem ser avaliadas na biópsia da mucosa e/ou espécime cirúrgico. O diagnóstico depende do achado de inflamação intestinal descontínua e muitas vezes granulomatosa (Lennard-Jones et al., 1997). O diagnóstico de colite ulcerativa é baseado na história, aspectos endoscópicos, histopatologia de múltiplas biópsias da mucosa e radiologia apropriada (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

O padrão de incidência da UC mudou nas últimas duas décadas, com a incidência continuando a aumentar no Ocidente e aumentando a incidência em áreas anteriormente de baixa incidência, como a Ásia e o Oriente Médio (0,15-6,5 por 100.000) (Ng et al., 2017 ). Aumento acentuado nos diagnósticos de UC foi observado ao longo de um período de 15 anos (1995-2009). Na Universidade do Cairo, 17 casos foram registrados em 1995-1999 e 76 casos foram registrados em 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Tanto a DC quanto a UC são doenças geneticamente complexas, nas quais centenas de loci genéticos independentes contribuem para a suscetibilidade à doença (Norouzinia et al., 2015). No entanto, os mecanismos moleculares e as funções de muitos genes associados à DII permanecem desconhecidos. Além da genética, as DIIs são fortemente influenciadas por aspectos microbiológicos e ambientais (Norouzinia et al., 2017).

Os estudos de associação genômica ampla (GWAS) permitiram uma melhor compreensão da DII, assim, vários loci de suscetibilidade genética foram identificados para UC e CD (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Entre os fatores genéticos envolvidos, existem vários polimorfismos em moléculas do sistema imunológico associados à suscetibilidade ou efeitos protetores à progressão da DII, mas mesmo com associações contraditórias, dependendo principalmente do início (adulto ou pediátrico), diferenças no tamanho da amostra e na fundo genético dependente de etnia (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

A proteína PTPN22 contém três domínios, incluindo: um domínio catalítico PTP N-terminal; uma região interdomínio; e um domínio C-terminal com quatro regiões ricas em prolina que funcionam como motivos para interação com outras proteínas (Stanford et al., 2014). A tirosina fosfatase está envolvida na manutenção da função da barreira epitelial intestinal, regulando a função do autofagossomo e as respostas imunes a bactérias invasoras nas células intestinais, limitando a secreção de citocinas pró-inflamatórias no intestino, bem como controlando a diferenciação e a função das células T CD4+ in vivo (Spalinger et al., 2015). A tirosina fosfatase linfóide (Lyp) codificada por PTPN22 desempenha um papel crítico como um regulador negativo da ativação de células T por desfosforilação de quinases dependentes de ativação de receptores de células T (Csk quinase) (Cloutier et al., 1999). O PTPN22 é um regulador crítico do inflamassoma NLRP3 (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3), controlando a fosforilação da tirosina NLRP3. Além disso, o PTPN22 controla a secreção de IL-1beta mediada por NLRP3 de maneira dependente da autofagia (Yilmaz et al., 2018).

O gene PTPN22 está localizado no braço curto do cromossomo 1 (1p13.2). Existem 24 exons no gene (site do NCBI). Cerca de 21 SNPs foram encontrados no gene PTPN22 (rs1310182, rs3789604,,,,etc).SNP rs2476601 (C1858>T 14 resulta na substituição da arginina 620 por um resíduo de triptofano no produto proteico (referido como variante 620W) (Spalinger et al., 2016). O SNP rs33996649 (G788>A) no exon 10 medeia a substituição da arginina 263 por um resíduo de glutamina (referido como variante 263Q) e afeta a capacidade de Lyp interagir com a Csk quinase, evitando assim a formação do complexo e a supressão resultante de ativação de células T (Hedjoudje et al., 2017). O SNP rs2488457 (G -1123>C) está localizado na região promotora (Chen et al., 2013). Um sítio de ligação do fator de transcrição para a proteína ativadora 4 (AP-4) na posição -1123 é previsto na presença do G alelo em vez do alelo C (Jüliger et al., 2003).

Resultados contraditórios foram publicados em relação à associação de SNPs do gene PTPN22 com IBD (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter e outros, 2005, Zaid e outros, 2018, Sadr e outros, 2019).

No Egito, foram realizados estudos sobre a associação de SNPs do gene PTPN22 com DM tipo 1 (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), LES (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) e RA (Salama et al., 2014) }.

Até o momento, nenhum estudo foi publicado sobre a associação de SNPs do gene PTPN22 com IBD em egípcios.