Polimorfismi del gene della tirosina fosfatasi linfoide nella malattia infiammatoria intestinale

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono malattie infiammatorie croniche del tratto gastrointestinale che si manifestano come malattia di Crohn (MC) e colite ulcerosa (UC), clinicamente caratterizzate da periodi di remissione interrotti da episodi di attività clinica della malattia (Zallot et al., 2013 ). I pazienti con IBD mostrano alcuni sintomi comuni come diarrea grave, dolore, affaticamento e perdita di peso, ma la localizzazione è leggermente diversa: mentre la CD colpisce l'intero tratto gastrointestinale, la CU colpisce principalmente l'intestino distale e l'ileo (De Lange et al., 2015 ).

Lennard-Jones et al. hanno definito criteri macroscopici e microscopici per stabilire la diagnosi della malattia di Crohn. Gli strumenti diagnostici macroscopici comprendono l'esame obiettivo, l'endoscopia e la radiologia. Le caratteristiche microscopiche possono essere valutate sulla biopsia della mucosa e/o sul campione operatorio. La diagnosi dipende dal riscontro di infiammazione intestinale discontinua e spesso granulomatosa (Lennard-Jones et al., 1997). La diagnosi di colite ulcerosa si basa sull'anamnesi, sull'aspetto endoscopico, sull'istopatologia di molteplici biopsie della mucosa e su radiologia appropriata (Silverberg et al., 2005; Satsangi et al., 2006).

Il modello di incidenza della CU è cambiato negli ultimi due decenni, con un'incidenza che continua ad aumentare in Occidente e un'incidenza in aumento in aree precedentemente a bassa incidenza come l'Asia e il Medio Oriente (0,15-6,5 per 100.000) (Ng et al., 2017 ). È stato osservato un marcato aumento delle diagnosi di CU in un periodo di 15 anni (1995-2009). All'Università del Cairo, sono stati registrati 17 casi nel 1995-1999 e 76 casi nel 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Sia CD che UC sono malattie complesse dal punto di vista genetico, in cui centinaia di loci genetici indipendenti contribuiscono alla suscettibilità alla malattia (Norouzinia et al., 2015). Tuttavia, i meccanismi molecolari e le funzioni di molti geni associati all'IBD rimangono sconosciuti. Oltre alla genetica, le IBD sono fortemente influenzate dall'aspetto microbiologico e ambientale (Norouzinia et al., 2017).

Gli studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) hanno permesso una migliore comprensione dell'IBD, pertanto sono stati identificati diversi loci di suscettibilità genetica per CU e MC (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Tra i fattori genetici coinvolti, ci sono diversi polimorfismi nelle molecole del sistema immunitario associati a suscettibilità o effetti protettivi alla progressione dell'IBD, ma anche con associazioni contraddittorie, principalmente a seconda dell'esordio (adulto o pediatrico), delle differenze di dimensione del campione e della background genetico dipendente dall'etnia (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

La proteina PTPN22 contiene tre domini, tra cui: un dominio catalitico PTP N-terminale; una regione interdominio; e un dominio C-terminale con quattro regioni ricche di prolina che fungono da motivi per l'interazione con altre proteine ​​(Stanford et al., 2014). La tirosina fosfatasi è coinvolta nel mantenimento della funzione di barriera epiteliale intestinale, nella regolazione della funzione dell'autofagosoma e delle risposte immunitarie ai batteri invasori nelle cellule intestinali, limitando la secrezione di citochine pro-infiammatorie nell'intestino e controllando la differenziazione e la funzione delle cellule T CD4+ in vivo (Spalinger et al., 2015). La fosfatasi tirosina linfoide (Lyp) codificata da PTPN22 svolge un ruolo fondamentale come regolatore negativo dell'attivazione delle cellule T defosforilando le chinasi dipendenti dall'attivazione del recettore delle cellule T (Csk chinasi) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 è un regolatore critico dell'inflammasoma NLRP3 (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) controllando la fosforilazione della tirosina NLRP3 . Inoltre, PTPN22 controlla la secrezione di IL-1beta mediata da NLRP3 in modo dipendente dall'autofagia (Yilmaz et al., 2018).

Il gene PTPN22 si trova sul braccio corto del cromosoma 1 (1p13.2). Ci sono 24 esoni nel gene (sito NCBI). Circa 21 SNP sono stati trovati nel gene PTPN22 (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs12760457, rs2488457,,,, ecc.). SNP rs2476601 (C1858>T) nell'esone 14 determina la sostituzione dell'arginina 620 con un residuo di triptofano nel prodotto proteico (indicato come variante 620W) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) nell'esone 10 media la sostituzione dell'arginina 263 con un residuo di glutammina (indicato come variante 263Q) e influenza la capacità di Lyp di interagire con la chinasi Csk, evitando così la formazione del complesso e la conseguente soppressione dell'attivazione delle cellule T (Hedjoudje et al., 2017). SNP rs2488457 (G -1123>C) si trova nella regione del promotore (Chen et al., 2013). Un sito di legame del fattore di trascrizione per la proteina attivatore 4 (AP-4) nella posizione -1123 è previsto in presenza del G allele piuttosto che l'allele C (Jüliger et al., 2003).

Sono stati pubblicati risultati contraddittori riguardo all'associazione degli SNP del gene PTPN22 con IBD (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

In Egitto sono stati condotti studi sull'associazione degli SNP del gene PTPN22 con { Tipo1 DM (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), LES (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) e RA (Salama et al., 2014)}.

Ad oggi, non sono stati pubblicati studi riguardanti l'associazione degli SNP del gene PTPN22 con IBD negli egiziani.