Lymfoid tyrosinfosfatase-genpolymorfismer ved inflammatorisk tarmsygdom

De inflammatoriske tarmsygdomme (IBD) er kroniske inflammatoriske lidelser i mave-tarmkanalen, der viser sig som Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC), klinisk karakteriseret ved perioder med remission afbrudt af episoder med klinisk sygdomsaktivitet (Zallot et al., 2013). ). Patienter med IBD viser nogle almindelige symptomer såsom svær diarré, smerter, træthed og vægttab, men lokaliseringen er lidt anderledes: Mens CD påvirker hele mave-tarmkanalen, påvirker UC primært den distale tarm og ileum (De Lange et al., 2015) ).

Lennard-Jones et al. har defineret makroskopiske og mikroskopiske kriterier for at etablere diagnosen Crohns sygdom. De makroskopiske diagnostiske værktøjer omfatter fysisk undersøgelse, endoskopi og radiologi. Mikroskopiske træk kan vurderes på slimhindebiopsi og/eller operationsprøver. Diagnosen afhænger af fundet af diskontinuerlig og ofte granulomatøs tarmbetændelse (Lennard-Jones et al., 1997). Diagnose af colitis ulcerosa er baseret på historie, endoskopiske udseende, histopatologi af flere slimhindebiopsier og passende radiologi (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

Incidensmønsteret for UC har ændret sig i løbet af de sidste to årtier, hvor forekomsten er fortsat med at stige i Vesten og stigende forekomst i tidligere lavincidensområder som Asien og Mellemøsten (0,15-6,5 pr. 100.000) (Ng et al., 2017) ). En markant stigning i UC-diagnoser blev noteret over en 15-årig periode (1995-2009). I Cairo University blev 17 tilfælde registreret i 1995-1999 og 76 tilfælde blev registreret i 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Både CD og UC er komplekse sygdomme genetisk, hvor hundredvis af uafhængige genetiske loci bidrager til sygdomsfølsomhed (Norouzinia et al., 2015). Ikke desto mindre forbliver de molekylære mekanismer og funktioner af mange IBD-associerede gener ukendte. Ud over genetik er IBD'er kraftigt påvirket af mikrobiologiske og miljømæssige aspekter (Norouzinia et al., 2017).

Genom-dækkende associationsstudier (GWAS) har muliggjort en bedre forståelse af IBD, og ​​flere genetiske følsomhedsloci er blevet identificeret for UC og CD (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Blandt de genetiske faktorer, der er involveret, er der adskillige polymorfier i immunsystemets molekyler forbundet med enten modtagelighed eller beskyttende virkning over for IBD-progression, men selv med modstridende sammenhænge, ​​hovedsageligt afhængigt af debut (voksen eller pædiatrisk), prøvestørrelsesforskelle og på etnicitetsafhængig genetisk baggrund (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

PTPN22-protein indeholder tre domæner, herunder: et N-terminalt PTP-katalytisk domæne; en interdomæneregion; og et C-terminalt domæne med fire prolinrige regioner, der fungerer som motiver for interaktion med andet protein (Stanford et al., 2014). i tarmceller, hvilket begrænser pro-inflammatorisk cytokinsekretion i tarmen samt kontrollerer differentiering og funktion af CD4+ T-celler in vivo (Spalinger et al., 2015). Den lymfoide tyrosinphosphatase (Lyp) kodet af PTPN22 spiller en kritisk rolle som en negativ regulator af T-celleaktivering ved at dephosphorylere T-cellereceptoraktiveringsafhængige kinaser (Csk-kinase) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 er en kritisk regulator af (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) NLRP3-inflammasom ved at kontrollere NLRP3-tyrosinphosphorylering. Yderligere kontrollerer PTPN22 NLRP3-medieret IL-1beta-sekretion på en autofagiafhængig måde (Yilmaz et al., 2018).

PTPN22-genet er placeret på den korte arm af kromosom 1 (1p13.2). Der er 24 eksoner i genet (NCBI -webstedet). About 21 SNP'er blev fundet i PTPN22 -gen (Rs1310182, Rs3789604, Rs33996649, Rs1217414, Rs2476601, Rs12760457, Rs24845777, osv. 14 resulterer i substitution af arginin 620 med en tryptofanrest i proteinproduktet (benævnt 620W variant) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) i exon 10 medierer substitution af arginin 263 med en glutaminrest (benævnt 263Q-variant) og påvirker Lyps evne til at interagere med Csk-kinasen og undgår således dannelsen af ​​komplekset og den resulterende suppression af T-celleaktivering (Hedjoudje et al., 2017). SNP rs2488457 (G -1123>C) er placeret i promotorregionen (Chen et al., 2013). Et transkriptionsfaktorbindingssted for aktivatorprotein 4 (AP-4) i position -1123 forudsiges i nærvær af G'et. allelen i stedet for C-allelen (Jüliger et al., 2003).

Der er blevet publiceret modstridende resultater vedrørende associeringen af ​​PTPN22-gen-SNP'er med IBD (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

I Egypten blev der udført undersøgelser vedrørende associationen af ​​PTPN22-gen-SNP'er med { Type1 DM (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), SLE (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) og RA (Salama et al., 2014) }.

Opdateret blev ingen undersøgelser offentliggjort vedrørende associationen af ​​PTPN22-gen-SNP'er med IBD hos egyptere.