Polymorfismy genu lymfoidní tyrosinfosfatázy u zánětlivého onemocnění střev

Zánětlivá onemocnění střev (IBD) jsou chronická zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu, která se projevují jako Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida (UC), klinicky charakterizovaná obdobími remise přerušovanými epizodami klinické aktivity onemocnění (Zallot et al., 2013 ). Pacienti s IBD vykazují některé běžné příznaky, jako je silný průjem, bolest, únava a ztráta hmotnosti, ale lokalizace je mírně odlišná: zatímco CD postihuje celý gastrointestinální trakt, UC primárně postihuje distální střevo a ileum (De Lange et al., 2015 ).

Lennard-Jones a kol. definovali makroskopická a mikroskopická kritéria pro stanovení diagnózy Crohnovy choroby. Mezi makroskopické diagnostické nástroje patří fyzikální vyšetření, endoskopie a radiologie. Mikroskopické rysy lze hodnotit na slizniční biopsii a/nebo operačním vzorku. Diagnóza závisí na nálezu diskontinuálního a často granulomatózního střevního zánětu (Lennard-Jones et al., 1997). Diagnóza ulcerózní kolitidy je založena na anamnéze, endoskopických nálezech, histopatologii mnohočetných slizničních biopsií a vhodné radiologii (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

Vzorec výskytu UC se za poslední dvě desetiletí změnil, přičemž incidence na Západě nadále roste a incidence se zvyšuje v oblastech s dříve nízkou incidencí, jako je Asie a Střední východ (0,15–6,5 na 100 000) (Ng et al., 2017 ). V průběhu 15 let (1995-2009) byl zaznamenán výrazný nárůst diagnóz UC. Na Káhirské univerzitě bylo v letech 1995-1999 zaznamenáno 17 případů a v letech 2005-2009 76 případů (Esmat et al., 2014).

CD i UC jsou geneticky komplexní onemocnění, u kterých stovky nezávislých genetických lokusů přispívají k náchylnosti k onemocnění (Norouzinia et al., 2015). Nicméně molekulární mechanismy a funkce mnoha genů spojených s IBD zůstávají neznámé. Kromě genetiky jsou IBD silně ovlivněny mikrobiologickým a environmentálním aspektem (Norouzinia et al., 2017).

Celogenomové asociační studie (GWAS) umožnily lepší pochopení IBD, proto bylo identifikováno několik lokusů genetické náchylnosti pro UC a CD (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Mezi zahrnutými genetickými faktory existuje několik polymorfismů v molekulách imunitního systému spojených buď s náchylností nebo ochrannými účinky na progresi IBD, ale dokonce s protichůdnými asociacemi, zejména v závislosti na počátku (dospělý nebo pediatrický), rozdílech ve velikosti vzorku a na etnicky závislé genetické pozadí (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

Protein PTPN22 obsahuje tři domény, včetně: N-koncové katalytické domény PTP; mezidoménová oblast; a C-terminální doména se čtyřmi oblastmi bohatými na prolin, které fungují jako motivy pro interakci s jiným proteinem (Stanford et al., 2014). ve střevních buňkách, omezuje sekreci prozánětlivých cytokinů ve střevě a také kontroluje diferenciaci a funkci CD4+ T-buněk in vivo (Spalinger et al., 2015). Lymfoidní tyrosin fosfatáza (Lyp) kódovaná PTPN22 hraje kritickou roli jako negativní regulátor aktivace T-buněk defosforylací kináz závislých na aktivaci receptoru T-buněk (Csk kináza) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 je kritickým regulátorem (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain obsahující 3) inflamasomu NLRP3 řízením fosforylace tyrosinu NLRP3. Dále PTPN22 řídí sekreci IL-1beta zprostředkovanou NLRP3 způsobem závislým na autofagii (Yilmaz et al., 2018).

Gen PTPN22 se nachází na krátkém raménku chromozomu 1 (1p13.2). V genu je 24 exonů (webové stránky NCBI).Asi 21 SNP bylo nalezeno v genu PTPN22 (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs127604857, rs127604857, 127604857, 127604847, 127604684 v rs, 5127604684 in rs3766649 v genu pro rs333996649, rs1217414, rs2476601, rs127604857, rs127604847, 127604857, 51 > 14 vede k substituci argininu 620 tryptofanovým zbytkem v proteinovém produktu (označovaném jako 620W varianta) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) v exonu 10 zprostředkovává substituci argininu 263 zbytkem glutaminu (označovaný jako varianta 263Q) a ovlivňuje schopnost Lyp interagovat s Csk kinázou, čímž se zabrání tvorbě komplexu a výsledné supresi aktivace T-buněk (Hedjoudje et al., 2017). SNP rs2488457 (G -1123>C) se nachází v oblasti promotoru (Chen et al., 2013). alela spíše než alela C (Jüliger et al., 2003).

Byly publikovány protichůdné výsledky týkající se asociace SNP genu PTPN22 s IBD (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter a kol., 2005, Zaid a kol., 2018, Sadr a kol., 2019).

V Egyptě byly provedeny studie týkající se asociace SNP genu PTPN22 s DM typu 1 (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), SLE (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry a kol., 2013) a RA (Salama a kol., 2014)}.

V současnosti nebyly publikovány žádné studie týkající se asociace SNP genu PTPN22 s IBD u Egypťanů.