Polimorfismos del gen de la tirosina fosfatasa linfoide en la enfermedad inflamatoria intestinal

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) son trastornos inflamatorios crónicos del tracto gastrointestinal que se manifiestan como enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), caracterizadas clínicamente por períodos de remisión interrumpidos por episodios de actividad clínica de la enfermedad (Zallot et al., 2013). ). Los pacientes con EII muestran algunos síntomas comunes, como diarrea intensa, dolor, fatiga y pérdida de peso, pero la localización es ligeramente diferente: mientras que la EC afecta a todo el tracto gastrointestinal, la CU afecta principalmente al intestino distal y al íleon (De Lange et al., 2015). ).

Lennard-Jones et al. han definido criterios macroscópicos y microscópicos para establecer el diagnóstico de la enfermedad de Crohn. Las herramientas de diagnóstico macroscópico incluyen el examen físico, la endoscopia y la radiología. Las características microscópicas se pueden evaluar en la biopsia de la mucosa y/o en la muestra quirúrgica. El diagnóstico depende del hallazgo de inflamación intestinal discontinua ya menudo granulomatosa (Lennard-Jones et al., 1997). El diagnóstico de colitis ulcerosa se basa en la anamnesis, la apariencia endoscópica, la histopatología de múltiples biopsias mucosas y la radiología apropiada (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

El patrón de incidencia de la CU ha cambiado en las últimas dos décadas, con una incidencia que sigue aumentando en Occidente y una incidencia en aumento en áreas que anteriormente tenían una incidencia baja, como Asia y Oriente Medio (0,15-6,5 por 100 000) (Ng et al., 2017). ). Se observó un marcado aumento en los diagnósticos de CU durante un período de 15 años (1995-2009). En la Universidad de El Cairo, se registraron 17 casos en 1995-1999 y 76 casos en 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Tanto la EC como la CU son enfermedades genéticamente complejas, en las que cientos de loci genéticos independientes contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad (Norouzinia et al., 2015) . Sin embargo, los mecanismos moleculares y las funciones de muchos genes asociados con la EII siguen siendo desconocidos. Además de la genética, las EII están fuertemente influenciadas por aspectos microbiológicos y ambientales (Norouzinia et al., 2017).

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han permitido una mejor comprensión de la EII, por lo que se han identificado varios loci de susceptibilidad genética para la CU y la EC (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Entre los factores genéticos implicados, existen varios polimorfismos en moléculas del sistema Inmunológico asociados bien con susceptibilidad o bien con efectos protectores frente a la progresión de la EII, pero incluso con asociaciones contradictorias, principalmente en función del inicio (adulto o pediátrico), diferencias en el tamaño muestral y en la antecedentes genéticos dependientes de la etnia (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

La proteína PTPN22 contiene tres dominios, que incluyen: un dominio catalítico PTP N-terminal; una región entre dominios; y un dominio C-terminal con cuatro regiones ricas en prolina que funcionan como motivos para la interacción con otras proteínas (Stanford et al., 2014). La tirosina fosfatasa participa en el mantenimiento de la función de la barrera epitelial intestinal, la regulación de la función del autofagosoma y las respuestas inmunitarias a las bacterias invasoras. en las células intestinales, lo que limita la secreción de citocinas proinflamatorias en el intestino y controla la diferenciación y la función de las células T CD4+ in vivo (Spalinger et al., 2015). La tirosina fosfatasa linfoide (Lyp) codificada por PTPN22 desempeña un papel fundamental como regulador negativo de la activación de las células T mediante la desfosforilación de las cinasas dependientes de la activación del receptor de células T (Csk cinasa) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 es un regulador crítico del inflamasoma NLRP3 (dominio de pirina de la familia de receptores tipo Nod que contiene 3) al controlar la fosforilación de tirosina de NLRP3. Además, PTPN22 controla la secreción de IL-1beta mediada por NLRP3 de manera dependiente de la autofagia (Yilmaz et al., 2018).

El gen PTPN22 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13.2). Hay 24 exones en el gen (sitio web del NCBI). Se encontraron alrededor de 21 SNP en el gen PTPN22 (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs12760457, rs2488457, etc.). 14 da como resultado la sustitución de la arginina 620 con un residuo de triptófano en el producto proteico (denominado variante 620W) (Spalinger et al., 2016). El SNP rs33996649 (G788>A) en el exón 10 media la sustitución de la arginina 263 con un residuo de glutamina (denominado variante 263Q) y afecta la capacidad de Lyp para interactuar con la cinasa Csk, evitando así la formación del complejo y la supresión resultante. de activación de células T (Hedjoudje et al., 2017). El SNP rs2488457 (G -1123>C) está ubicado en la región promotora (Chen et al., 2013). Se predice un sitio de unión del factor de transcripción para la proteína activadora 4 (AP-4) en la posición -1123 en presencia de la G alelo en lugar del alelo C (Jüliger et al., 2003).

Se han publicado resultados contradictorios respecto a la asociación de los SNP del gen PTPN22 con la EII (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

En Egipto se realizaron estudios sobre la asociación de los SNP del gen PTPN22 con {DM tipo 1 (El-Kafoury et al., 2014), PTI (Anis et al., 2011), LES (Elghzaly et al., 2015), Alopecia areata ( El-Zawahry et al., 2013) y RA (Salama et al., 2014) }.

Hasta la fecha, no se publicaron estudios sobre la asociación de los SNP del gen PTPN22 con la EII en egipcios.