Lymphoide Tyrosinphosphatase-Genpolymorphismen bei entzündlichen Darmerkrankungen

Die entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) sind chronisch entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die sich als Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) manifestieren und klinisch durch Phasen der Remission gekennzeichnet sind, die durch Episoden klinischer Krankheitsaktivität unterbrochen werden (Zallot et al., 2013 ). Patienten mit CED zeigen einige häufige Symptome wie schweren Durchfall, Schmerzen, Müdigkeit und Gewichtsverlust, aber die Lokalisation ist etwas anders: Während CD den gesamten Magen-Darm-Trakt betrifft, betrifft UC hauptsächlich den distalen Darm und das Ileum (De Lange et al., 2015 ).

Lennard-Jones et al. haben makroskopische und mikroskopische Kriterien definiert, um die Diagnose von Morbus Crohn zu stellen. Zu den makroskopischen Diagnoseinstrumenten gehören körperliche Untersuchung, Endoskopie und Radiologie. Mikroskopische Merkmale können anhand einer Schleimhautbiopsie und/oder einer Operationsprobe beurteilt werden. Die Diagnose hängt vom Befund einer diskontinuierlichen und oft granulomatösen Darmentzündung ab (Lennard-Jones et al., 1997). Die Diagnose einer Colitis ulcerosa basiert auf Anamnese, endoskopischen Befunden, Histopathologie mehrerer Schleimhautbiopsien und geeigneter Radiologie (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

Das Inzidenzmuster von UC hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten verändert, wobei die Inzidenz im Westen weiter zunimmt und die Inzidenz in zuvor niedrigen Inzidenzgebieten wie Asien und dem Nahen Osten steigt (0,15-6,5 pro 100.000) (Ng et al., 2017). ). Über einen Zeitraum von 15 Jahren (1995-2009) wurde eine deutliche Zunahme der CU-Diagnosen festgestellt. An der Universität Kairo wurden 1995-1999 17 Fälle und 2005-2009 76 Fälle registriert (Esmat et al., 2014).

Sowohl CD als auch UC sind genetisch komplexe Krankheiten, bei denen Hunderte von unabhängigen genetischen Loci zur Krankheitsanfälligkeit beitragen (Norouzinia et al., 2015) . Dennoch bleiben die molekularen Mechanismen und Funktionen vieler IBD-assoziierter Gene unbekannt. Zusätzlich zur Genetik werden IBDs stark von mikrobiologischen und Umweltaspekten beeinflusst (Norouzinia et al., 2017).

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben ein besseres Verständnis von IBD ermöglicht, daher wurden mehrere genetische Anfälligkeitsorte für UC und MC identifiziert (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Unter den beteiligten genetischen Faktoren gibt es mehrere Polymorphismen in Molekülen des Immunsystems, die entweder mit Anfälligkeit oder schützenden Wirkungen für das Fortschreiten von IBD verbunden sind, aber sogar mit widersprüchlichen Assoziationen, hauptsächlich abhängig vom Beginn (Erwachsener oder Pädiatrie), Unterschieden in der Stichprobengröße und von der Ethnizitätsabhängiger genetischer Hintergrund (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

Das PTPN22-Protein enthält drei Domänen, darunter: eine N-terminale katalytische PTP-Domäne; eine Zwischendomänenregion; und eine C-terminale Domäne mit vier prolinreichen Regionen, die als Motive für die Interaktion mit anderen Proteinen fungieren (Stanford et al., 2014). Tyrosinphosphatase ist an der Aufrechterhaltung der Barrierefunktion des Darmepithels beteiligt, reguliert die Autophagosomenfunktion und Immunantworten auf eindringende Bakterien in Darmzellen, Begrenzung der entzündungsfördernden Zytokinsekretion im Darm sowie Kontrolle der Differenzierung und Funktion von CD4+ T-Zellen in vivo (Spalinger et al., 2015). Die von PTPN22 codierte lymphoide Tyrosinphosphatase (Lyp) spielt eine entscheidende Rolle als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung durch Dephosphorylierung von T-Zell-Rezeptoraktivierungs-abhängigen Kinasen (Csk-Kinase) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 ist ein entscheidender Regulator des (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) NLRP3-Inflammasoms, indem es die NLRP3-Tyrosin-Phosphorylierung kontrolliert. Darüber hinaus kontrolliert PTPN22 die NLRP3-vermittelte IL-1beta-Sekretion in einer Autophagie-abhängigen Weise (Yilmaz et al., 2018) .

Das PTPN22-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 (1p13.2). Es gibt 24 Exons im Gen (NCBI-Website). Ungefähr 21 SNPs wurden im PTPN22-Gen gefunden (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs12760457, rs2488457 usw.). SNP rs2476601> (TC1858). 14 führt zur Substitution von Arginin 620 durch einen Tryptophanrest im Proteinprodukt (als 620W-Variante bezeichnet) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) in Exon 10 vermittelt die Substitution von Arginin 263 durch einen Glutaminrest (als 263Q-Variante bezeichnet) und beeinflusst die Fähigkeit von Lyp, mit der Csk-Kinase zu interagieren, wodurch die Bildung des Komplexes und die daraus resultierende Unterdrückung vermieden werden der T-Zell-Aktivierung (Hedjoudje et al., 2017) . SNP rs2488457 (G -1123>C) befindet sich in der Promotorregion (Chen et al., 2013). Eine Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle für das Aktivatorprotein 4 (AP-4) an Position -1123 wird in Gegenwart des G Allel und nicht das C-Allel (Jüliger et al., 2003).

Es wurden widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Assoziation von SNPs des PTPN22-Gens mit IBD veröffentlicht (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

In Ägypten wurden Studien zur Assoziation von SNPs des PTPN22-Gens mit Typ1 DM (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), SLE (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) und RA (Salama et al., 2014) }.

Bis heute wurden keine Studien bezüglich der Assoziation von PTPN22-Gen-SNPs mit CED bei Ägyptern veröffentlicht.