Lymfoid tyrosinfosfatase-genpolymorfismer ved inflammatorisk tarmsykdom

De inflammatoriske tarmsykdommene (IBD) er kroniske inflammatoriske lidelser i mage-tarmkanalen som manifesterer seg som Crohns sykdom (CD) og Ulcerøs kolitt (UC), klinisk karakterisert ved perioder med remisjon avbrutt av episoder med klinisk sykdomsaktivitet (Zallot et al., 2013) ). Pasienter med IBD viser noen vanlige symptomer som alvorlig diaré, smerte, tretthet og vekttap, men lokaliseringen er litt annerledes: mens CD påvirker hele mage-tarmkanalen, påvirker UC først og fremst den distale tarmen og ileum (De Lange et al., 2015) ).

Lennard-Jones et al. har definert makroskopiske og mikroskopiske kriterier for å etablere diagnosen Crohns sykdom. De makroskopiske diagnostiske verktøyene inkluderer fysisk undersøkelse, endoskopi og radiologi. Mikroskopiske egenskaper kan vurderes på slimhinnebiopsi og/eller operative prøver. Diagnosen avhenger av funn av diskontinuerlig og ofte granulomatøs tarmbetennelse (Lennard-Jones et al., 1997). Diagnose av ulcerøs kolitt er basert på anamnese, endoskopiske utseende, histopatologi av flere slimhinnebiopsier og passende radiologi (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

Forekomstmønsteret av UC har endret seg de siste to tiårene, med forekomst som fortsetter å øke i Vesten og økende forekomst i tidligere lavinsidensområder som Asia og Midtøsten (0,15-6,5 per 100 000) (Ng et al., 2017) ). Markert økning i UC-diagnoser ble notert over en 15-årsperiode (1995-2009). I Cairo University ble det registrert 17 tilfeller i 1995-1999 og 76 tilfeller ble registrert i 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Både CD og UC er komplekse sykdommer genetisk, der hundrevis av uavhengige genetiske loci bidrar til sykdomsfølsomhet (Norouzinia et al., 2015). Likevel forblir de molekylære mekanismene og funksjonene til mange IBD-assosierte gener ukjente. I tillegg til genetikk, er IBD kraftig påvirket av mikrobiologiske og miljømessige aspekter (Norouzinia et al., 2017).

Genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) har tillatt en bedre forståelse av IBD, og ​​flere genetiske følsomhetsloci har blitt identifisert for UC og CD (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Blant de genetiske faktorene som er involvert, er det flere polymorfismer i molekyler i immunsystemet assosiert med enten mottakelighet eller beskyttende effekter for IBD-progresjon, men selv med motstridende assosiasjoner, hovedsakelig avhengig av utbruddet (voksen eller pediatrisk), prøvestørrelsesforskjeller og på etnisitetsavhengig genetisk bakgrunn (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

PTPN22-protein inneholder tre domener, inkludert: et N-terminalt PTP-katalytisk domene; en interdomeneregion; og et C-terminalt domene med fire prolinrike regioner som fungerer som motiver for interaksjon med andre proteiner (Stanford et al., 2014).Tyrosinfosfatase er involvert i å opprettholde intestinal epitelbarrierefunksjon, regulere autofagosomfunksjon og immunrespons på invaderende bakterier i tarmceller, begrense pro-inflammatorisk cytokinsekresjon i tarmen samt kontrollere differensiering og funksjon av CD4+ T-celler in vivo (Spalinger et al., 2015). Den lymfoide tyrosinfosfatasen (Lyp) kodet av PTPN22 spiller en kritisk rolle som en negativ regulator av T-celleaktivering ved å defosforylere T-cellereseptoraktiveringsavhengige kinaser (Csk-kinase) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 er en kritisk regulator av (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) NLRP3-inflammasom ved å kontrollere NLRP3-tyrosinfosforylering. Videre kontrollerer PTPN22 NLRP3-mediert IL-1beta-sekresjon på en autofagiavhengig måte (Yilmaz et al., 2018).

PTPN22-genet er lokalisert på den korte armen til kromosom 1 (1p13.2). Det er 24 eksoner i genet (NCBI nettsted). Om 21 SNP -er ble funnet i PTPN22 -genet (RS1310182, RS3789604, RS33996649, Rs1214, RS2064444444444444446444L). 14 resulterer i substitusjon av arginin 620 med en tryptofanrest i proteinproduktet (referert til som 620W-variant) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) i ekson 10 medierer substitusjon av arginin 263 med en glutaminrest (referert til som 263Q-variant) og påvirker Lyps evne til å interagere med Csk-kinasen, og unngår dermed dannelsen av komplekset og den resulterende undertrykkelsen av T-celleaktivering (Hedjoudje et al., 2017). SNP rs2488457 (G -1123>C) er lokalisert i promotorregionen (Chen et al., 2013). Et transkripsjonsfaktorbindingssete for aktivatorprotein 4 (AP-4) i posisjon -1123 er forutsagt i nærvær av G. allel i stedet for C-allel (Jüliger et al., 2003).

Motstridende resultater er publisert angående assosiasjonen av PTPN22-gen-SNPer med IBD (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

I Egypt ble det gjort studier angående assosiasjonen av PTPN22-gen-SNPer med { Type1 DM (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), SLE (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) og RA (Salama et al., 2014) }.

Oppdatert ble ingen studier publisert angående assosiasjonen av PTPN22-gen-SNP-er med IBD hos egyptere.