Полиморфизм гена лимфоидной тирозинфосфатазы при воспалительных заболеваниях кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК), клинически характеризующиеся периодами ремиссии, прерываемыми эпизодами клинической активности заболевания (Zallot et al., 2013). ). У пациентов с ВЗК проявляются некоторые общие симптомы, такие как сильная диарея, боль, утомляемость и потеря веса, но локализация немного отличается: в то время как БК поражает весь желудочно-кишечный тракт, ЯК в первую очередь поражает дистальный отдел кишечника и подвздошную кишку (De Lange et al., 2015). ).

Леннард-Джонс и др. определили макроскопические и микроскопические критерии для установления диагноза болезни Крона. Макроскопические диагностические инструменты включают физикальное обследование, эндоскопию и рентгенологию. Микроскопические признаки можно оценить при биопсии слизистой оболочки и/или операционном образце. Диагноз зависит от обнаружения прерывистого и часто гранулематозного воспаления кишечника (Lennard-Jones et al., 1997). Диагноз язвенного колита основывается на анамнезе, эндоскопических проявлениях, гистопатологии множественных биоптатов слизистой оболочки и соответствующих рентгенологических данных (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

Характер заболеваемости язвенным колитом изменился за последние два десятилетия: заболеваемость продолжает расти на Западе и растет заболеваемость в регионах с ранее низкой заболеваемостью, таких как Азия и Ближний Восток (0,15–6,5 на 100 000) (Ng et al., 2017). ). За 15-летний период (1995-2009 гг.) отмечен заметный рост диагнозов ЯК. В Каирском университете было зарегистрировано 17 случаев в 1995-1999 гг. и 76 случаев в 2005-2009 гг. (Esmat et al., 2014).

Как БК, так и ЯК являются генетически сложными заболеваниями, при которых сотни независимых генетических локусов способствуют восприимчивости к заболеванию (Norouzinia et al., 2015). Тем не менее, молекулярные механизмы и функции многих генов, ассоциированных с ВЗК, остаются неизвестными. Помимо генетики, на ВЗК сильное влияние оказывают микробиологические аспекты и аспекты окружающей среды (Norouzinia et al., 2017).

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) позволили лучше понять ВЗК, таким образом, было идентифицировано несколько локусов генетической предрасположенности к ЯК и БК (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Среди вовлеченных генетических факторов есть несколько полиморфизмов в молекулах иммунной системы, связанных либо с предрасположенностью, либо с защитными эффектами в отношении прогрессирования ВЗК, но даже с противоречивыми ассоциациями, главным образом в зависимости от начала (взрослый или детский), различий в размере выборки и от генетический фон, зависящий от этнической принадлежности (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

Белок PTPN22 содержит три домена, в том числе: N-концевой каталитический домен PTP; междоменная область; и С-концевой домен с четырьмя участками, богатыми пролином, которые функционируют как мотивы для взаимодействия с другим белком (Stanford et al., 2014). Тирозинфосфатаза участвует в поддержании барьерной функции кишечного эпителия, регулировании функции аутофагосом и иммунных ответов на вторгшиеся бактерии. в клетках кишечника, ограничивая секрецию провоспалительных цитокинов в кишечнике, а также контролируя дифференцировку и функцию CD4+ T-клеток in vivo (Spalinger et al., 2015). Лимфоидная тирозинфосфатаза (Lyp), кодируемая PTPN22, играет критическую роль в качестве отрицательного регулятора активации Т-клеток путем дефосфорилирования зависимых от активации Т-клеточных рецепторов киназ (киназы Csk) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 является критическим регулятором инфламмасомы NLRP3 (семейство Nod-подобных рецепторов, содержащих пириновый домен, содержащий 3), контролируя фосфорилирование тирозина NLRP3. Кроме того, PTPN22 контролирует NLRP3-опосредованную секрецию IL-1beta зависимым от аутофагии образом (Yilmaz et al., 2018).

Ген PTPN22 расположен на коротком плече хромосомы 1 (1p13.2). В гене 24 экзона (сайт NCBI). В гене PTPN22 обнаружено около 21 SNP (rs1310182, rs3789604, rs33996649, rs1217414, rs2476601, rs12760457, rs2488457,,,,etc). SNP rs2476601 (T185 exon>) 14 приводит к замене аргинина 620 остатком триптофана в белковом продукте (обозначается как вариант 620W) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) в экзоне 10 опосредует замену аргинина 263 остатком глутамина (обозначается как вариант 263Q) и влияет на способность Lyp взаимодействовать с киназой Csk, тем самым избегая образования комплекса и, как следствие, подавления активации Т-клеток (Hedjoudje et al., 2017). SNP rs2488457 (G-1123>C) расположен в промоторной области (Chen et al., 2013). Предполагается, что сайт связывания фактора транскрипции для белка-активатора 4 (AP-4) в положении -1123 присутствует в присутствии G аллель, а не аллель C (Jüliger et al., 2003).

Были опубликованы противоречивые результаты относительно связи SNP гена PTPN22 с ВЗК (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

В Египте были проведены исследования в отношении ассоциации SNP гена PTPN22 с СД типа 1 (El-Kafoury et al., 2014), ИТП (Anis et al., 2011), СКВ (Elghzaly et al., 2015), очаговой алопецией ( El-Zawahry et al., 2013) и RA (Salama et al., 2014)}.

На сегодняшний день не было опубликовано исследований, касающихся связи SNP гена PTPN22 с ВЗК у египтян.