Lymfoid tyrosinfosfatas-genpolymorfismer vid inflammatorisk tarmsjukdom

De inflammatoriska tarmsjukdomarna (IBD) är kroniska inflammatoriska störningar i mag-tarmkanalen som visar sig som Crohns sjukdom (CD) och Ulcerös kolit (UC), kliniskt kännetecknade av perioder av remission avbrutna av episoder av klinisk sjukdomsaktivitet (Zallot et al., 2013) ). Patienter med IBD uppvisar några vanliga symtom som svår diarré, smärta, trötthet och viktminskning, men lokaliseringen är något annorlunda: medan CD påverkar hela mag-tarmkanalen, påverkar UC främst den distala tarmen och ileum (De Lange et al., 2015) ).

Lennard-Jones et al. har definierat makroskopiska och mikroskopiska kriterier för att fastställa diagnosen Crohns sjukdom. De makroskopiska diagnostiska verktygen inkluderar fysisk undersökning, endoskopi och radiologi. Mikroskopiska egenskaper kan bedömas på slemhinnebiopsi och/eller operativt prov. Diagnosen beror på upptäckten av diskontinuerlig och ofta granulomatös tarminflammation (Lennard-Jones et al., 1997). Diagnos av ulcerös kolit baseras på historia, endoskopiska utseenden, histopatologi av flera mukosala biopsier och lämplig radiologi (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

Incidensmönstret för UC har förändrats under de senaste två decennierna, med incidensen som fortsätter att öka i väst och ökande förekomst i områden med tidigare låg incidens som Asien och Mellanöstern (0,15-6,5 per 100 000) (Ng et al., 2017) ). En markant ökning av UC-diagnoser noterades under en 15-årsperiod (1995-2009). I Kairos universitet registrerades 17 fall 1995-1999 och 76 fall registrerades 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Både CD och UC är komplexa sjukdomar genetiskt, där hundratals oberoende genetiska loci bidrar till sjukdomskänslighet (Norouzinia et al., 2015). Ändå är de molekylära mekanismerna och funktionerna hos många IBD-associerade gener fortfarande okända. Förutom genetik påverkas IBD kraftigt av mikrobiologiska och miljömässiga aspekter (Norouzinia et al., 2017).

Genomomfattande associationsstudier (GWAS) har möjliggjort en bättre förståelse av IBD, så flera genetiska känslighetsloci har identifierats för UC och CD (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Bland de genetiska faktorerna som är involverade finns det flera polymorfismer i immunsystemets molekyler associerade med antingen mottaglighet eller skyddande effekter för IBD-progression, men även med motsägelsefulla associationer, främst beroende på början (vuxen eller pediatrisk), skillnader i provstorlek och på etnicitetsberoende genetisk bakgrund (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

PTPN22-protein innehåller tre domäner, inklusive: en N-terminal PTP-katalytisk domän; en interdomänregion; och en C-terminal domän med fyra prolinrika regioner som fungerar som motiv för interaktion med annat protein (Stanford et al., 2014).Tyrosinfosfatas är involverat i att upprätthålla intestinal epitelbarriärfunktion, reglera autofagosomens funktion och immunsvar mot invaderande bakterier i tarmceller, vilket begränsar pro-inflammatorisk cytokinutsöndring i tarmen samt kontrollerar differentiering och funktion av CD4+ T-celler in vivo (Spalinger et al., 2015). Det lymfoida tyrosinfosfataset (Lyp) som kodas av PTPN22 spelar en kritisk roll som en negativ regulator av T-cellsaktivering genom att defosforylera T-cellsreceptoraktiveringsberoende kinaser (Csk-kinas) (Cloutier et al., 1999). PTPN22 är en kritisk regulator av (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) NLRP3-inflammasom genom att kontrollera NLRP3-tyrosinfosforylering. Vidare kontrollerar PTPN22 NLRP3-medierad IL-1beta-utsöndring på ett autofagiberoende sätt (Yilmaz et al., 2018).

PTPN22-genen är lokaliserad på den korta armen av kromosom 1 (1p13.2). Det finns 24 exoner i genen (NCBI -webbplatsen). Om 21 SNP hittades i PTPN22 -genen (Rs1310182, Rs3789604, Rs339966649, Rs1217414, Rs2476601, Rs12760457, Rs2484747,180808080808080818080818080830808080808080808080808080808er. 14 resulterar i substitution av arginin 620 med en tryptofanrest i proteinprodukten (kallad 620W-variant) (Spalinger et al., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) i exon 10 förmedlar substitution av arginin 263 med en glutaminrest (refererad till som 263Q-variant) och påverkar förmågan hos Lyp att interagera med Csk-kinaset, vilket undviker bildningen av komplexet och den resulterande suppressionen av T-cellsaktivering (Hedjoudje et al., 2017). SNP rs2488457 (G -1123>C) är beläget i promotorregionen (Chen et al., 2013). Ett transkriptionsfaktorbindningsställe för aktivatorprotein 4 (AP-4) vid position -1123 förutsägs i närvaro av G allelen snarare än C-allelen (Jüliger et al., 2003).

Motsägelsefulla resultat har publicerats angående associeringen av PTPN22-gen-SNP med IBD (Bank et al., 2014, Sfar et al., 2010, Chen et al., 2013, Latiano et al., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter et al., 2005, Zaid et al., 2018, Sadr et al., 2019).

I Egypten gjordes studier angående associeringen av PTPN22-gen SNP med { Type1 DM (El-Kafoury et al., 2014), ITP (Anis et al., 2011), SLE (Elghzaly et al., 2015), Alopecia Areata ( El-Zawahry et al., 2013) och RA (Salama et al., 2014) }.

Uppdaterad, inga studier publicerades angående associationen av PTPN22-gen-SNPs med IBD hos egyptier.