Lymfoidisen tyrosiinifosfataasigeenin polymorfismit tulehduksellisessa suolistosairaudessa

Tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD) ovat maha-suolikanavan kroonisia tulehduksellisia sairauksia, jotka ilmenevät Crohnin taudina (CD) ja haavaisen paksusuolitulehduksena (UC), joille on kliinisesti tunnusomaista remissiojaksot, jotka keskeyttävät kliinisen sairauden jaksot (Zallot et al., 2013). ). IBD-potilailla on joitain yleisiä oireita, kuten vaikea ripuli, kipu, väsymys ja laihtuminen, mutta lokalisaatio on hieman erilainen: kun CD vaikuttaa koko maha-suolikanavaan, UC vaikuttaa ensisijaisesti distaaliseen suolistoon ja sykkyräsuoleen (De Lange et al., 2015). ).

Lennard-Jones et ai. ovat määrittäneet makroskooppiset ja mikroskooppiset kriteerit Crohnin taudin diagnoosin määrittämiseksi. Makroskooppisia diagnostisia työkaluja ovat fyysinen tutkimus, endoskopia ja radiologia. Mikroskooppiset piirteet voidaan arvioida limakalvobiopsiasta ja/tai leikkausnäytteestä. Diagnoosi riippuu epäjatkuvan ja usein granulomatoottisen suolitulehduksen löydöstä (Lennard-Jones et al., 1997). Haavaisen paksusuolitulehduksen diagnoosi perustuu historiaan, endoskooppisiin näkymiin, useiden limakalvobiopsioiden histopatologiaan ja asianmukaiseen radiologiaan (Silverberg et al., 2005, Satsangi et al., 2006).

UC:n ilmaantuvuusmalli on muuttunut viimeisen kahden vuosikymmenen aikana, ja ilmaantuvuus on jatkanut nousuaan lännessä ja lisääntynyt ilmaantuvuus aiemmin alhaisen ilmaantuvuuden alueilla, kuten Aasiassa ja Lähi-idässä (0,15–6,5 tapausta 100 000 kohden) (Ng et al., 2017) ). UC-diagnoosien huomattava lisääntyminen havaittiin 15 vuoden aikana (1995-2009). Kairon yliopistossa kirjattiin 17 tapausta vuosina 1995-1999 ja 76 tapausta vuosina 2005-2009 (Esmat et al., 2014).

Sekä CD että UC ovat geneettisesti monimutkaisia ​​sairauksia, joissa sadat itsenäiset geneettiset lokukset vaikuttavat taudille alttiuteen (Norouzinia et al., 2015). Siitä huolimatta monien IBD:hen liittyvien geenien molekyylimekanismit ja toiminnot ovat edelleen tuntemattomia. Genetiikan lisäksi IBD:iin vaikuttavat voimakkaasti mikrobiologiset ja ympäristölliset näkökohdat (Norouzinia et al., 2017).

Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) ovat mahdollistaneet IBD:n paremman ymmärtämisen, joten useita geneettisiä herkkyyslokuksia on tunnistettu UC:lle ja CD:lle (Yamamoto-Furusho et al., 2015). Mukana olevien geneettisten tekijöiden joukossa immuunijärjestelmän molekyyleissä on useita polymorfismeja, jotka liittyvät joko herkkyyteen tai suojaaviin vaikutuksiin IBD:n etenemiselle, mutta jopa ristiriitaisia ​​assosiaatioita, jotka riippuvat pääasiassa taudin alkamisesta (aikuinen tai lapsi), näytekoon eroista ja etnisyydestä riippuvainen geneettinen tausta (Neuman et al., 2012, Ng et al., 2012, Peng et al., 2017, Girardelli et al., 2018).

PTPN22-proteiini sisältää kolme domeenia, mukaan lukien: N-terminaalinen PTP-katalyyttinen domeeni; verkkoalueiden välinen alue; ja C-terminaalinen domeeni, jossa on neljä runsaasti proliinia sisältävää aluetta, jotka toimivat motiivina vuorovaikutuksessa muiden proteiinien kanssa (Stanford et al., 2014). Tyrosiinifosfataasi osallistuu suoliston epiteelin estetoiminnan ylläpitämiseen, autofagosomien toiminnan säätelyyn ja immuunivasteisiin tunkeutuville bakteereille suolistosoluissa rajoittaen tulehdusta edistävien sytokiinien erittymistä suolistossa sekä säätelemällä CD4+ T-solujen erilaistumista ja toimintaa in vivo (Spalinger et al., 2015). PTPN22:n koodaamalla lymfoidityrosiinifosfataasilla (Lyp) on kriittinen rooli T-soluaktivaation negatiivisena säätelijänä defosforyloimalla T-solureseptoriaktivaatiosta riippuvaisia ​​kinaaseja (Csk-kinaasi) (Cloutier et ai., 1999). PTPN22 on kriittinen säätelijä (Nod Like Receptor Family Pyrine Domain Containing 3) NLRP3-tulehdukselle säätelemällä NLRP3-tyrosiinifosforylaatiota. Lisäksi PTPN22 säätelee NLRP3-välitteistä IL-1beetan eritystä autofagiasta riippuvaisella tavalla (Yilmaz et al., 2018).

PTPN22-geeni sijaitsee kromosomin 1 lyhyessä haarassa (1p13.2). Geenissä (NCBI -verkkosivustolla) on 24 eksonia. 14 johtaa arginiini 620:n substituutioon tryptofaanitähteellä proteiinituotteessa (kutsutaan nimellä 620W variantti) (Spalinger et ai., 2016). SNP rs33996649 (G788>A) eksonissa 10 välittää arginiini 263:n substituutiota glutamiinitähteellä (kutsutaan 263Q-variantiksi) ja vaikuttaa Lypin kykyyn olla vuorovaikutuksessa Csk-kinaasin kanssa, jolloin vältetään kompleksin muodostuminen ja siitä johtuva suppressio. T-soluaktivaatiosta (Hedjoudje et ai., 2017). SNP rs2488457 (G -1123>C) sijaitsee promoottorialueella (Chen et al., 2013). Aktivaattoriproteiinin 4 (AP-4) transkriptiotekijän sitoutumiskohta asemassa -1123 ennustetaan G:n läsnä ollessa. alleeli C-alleelin sijaan (Jüliger et al., 2003).

PTPN22-geenin SNP:iden yhdistämisestä IBD:hen on julkaistu ristiriitaisia ​​tuloksia (Bank et al., 2014, Sfar et ai., 2010, Chen et ai., 2013, Latiano et ai., 2007, Diaz-Gallo et al., 2011, Wagenleiter ym., 2005, Zaid et ai., 2018, Sadr et ai., 2019).

Egyptissä tehtiin tutkimuksia, jotka koskivat PTPN22-geenin SNP:iden assosiaatiota {tyypin 1 DM:n (El-Kafoury et al., 2014), ITP:n (Anis et al., 2011), SLE:n (Elghzaly et al., 2015) ja Alopecia Areatan kanssa ( El-Zawahry et ai., 2013) ja RA (Salama et ai., 2014)}.

Tähän mennessä ei ole julkaistu tutkimuksia PTPN22-geenin SNP:iden yhdistämisestä IBD:hen egyptiläisissä.