5ARI療法に対する耐性のマーカーとしての5-アルファレダクターゼ2

成人男性の 90% 以上が 80 歳までに膀胱出口閉塞に続発する下部尿路症状 (LUTS) を発症し、良性前立腺肥大症 (BPH) がヒトで最も一般的な増殖性異常となります。 BPH に続発する LUTS は、世界中で 2 億 1000 万人の男性の生活の質に悪影響を及ぼしており、米国の医療制度に年間 40 億ドル以上の費用がかかっていることに加えて、かなりの寿命が失われています。 αアドレナリン遮断薬（ドキサゾシン、テラゾシン、タムスロシン、アルフゾシンなど）や5αレダクターゼ阻害薬（5ARI、フィナステリド、デュタステリドなど）を含む前立腺肥大症の管理のための医学療法は、前立腺の間質細胞と上皮細胞の両方を標的としています。 5ARI の利用は多くの患者で効果がないままであり、多くの患者で侵襲的治療につながっています。 5ARI は、LUTS を軽減するために前立腺のサイズを縮小する唯一の BPH 関連薬です。 しかし、3,047 人の男性を無作為化した前立腺症状の医学療法 (MTOPS) 試験では、BPH 患者の 34% がフィナステリドまたはドキサゾシンによる個別化された治療に反応しなかったことが示されましたが、5ARI と α 遮断薬を組み合わせることで 66% の LUTS が緩和されました。 BPH患者。 5ARI 療法に対する耐性は、BPH の管理におけるこれらの薬剤の有効性を制限する主な要因です。 したがって、5ARI 耐性の分子病因を理解することは、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所 (NIDDK) の前立腺研究戦略計画の優先度の高い勧告です。 しかし、5ARI 療法に対する応答者と非応答者を予測することはまだ不可能であり、BPH 患者を効果的に管理する能力に大きなギャップが生じます。

5α レダクターゼ (5-AR) は、ヒト前立腺の正常な発達、および前立腺疾患の病因と進行において重要な役割を果たします。 3 種類の 5-AR アイソザイム、ステロイド 5 アルファ還元酵素 1、2、3 (SRD5A1、SRD5A2、および SRD5A3) があり、これらは 3 つの異なる対応する遺伝子、SRD5A1、SRD5A2、および SRD5A3 によってコードされます。 多くの研究は、3 つの 5-AR 酵素すべてが前立腺組織で発現していることを示唆しています。ただし、SRD5A2 は前立腺の発達と成長に関与する主要な酵素です。 さらに、最も一般的に処方されている 5ARI であるフィナステリドは SRD5A2 の阻害剤であるため、SRD5A2 の調節は引き続きこの研究の焦点となります。

成人期における SRD5A2 の体細胞抑制のメカニズムは、SRD5A2 遺伝子のプロモーター領域におけるエピジェネティックな変化に依存していることが以前に示されていました。 DNA メチル化は、遺伝子発現に影響を与える最も一般的なエピジェネティックなメカニズムの 1 つです。 シトシン - リン酸 - グアニン (CpG) アイランドのメチル化は、発生、癌の発生、および転移中の遺伝子の調節に関連しています。 前立腺はアンドロゲン曝露の結果として成人期に成長する唯一の固形臓器であるため、成人期を通じて良性腫瘍の成長と見なすことができます. したがって、前立腺癌を含む多くの癌の新生物の開始と進行と同様に、良性前立腺組織におけるエピジェネティックな変化とSRD5A2の可変発現は、もっともらしい分子メカニズムです。

最も一般的に処方されている 5ARI であるフィナステリドは、SRD5A2 の阻害剤です。 フィナステリドは、いくつかの大規模な臨床試験で、BPH による膀胱出口閉塞に苦しむ男性の前立腺サイズを 20% 縮小し、尿流量を改善し、尿の厄介な症状スコアを改善することが示されています。 広く使用され臨床的に有効であるにもかかわらず、患者の 25% から 30% は 5ARI の治療効果に耐性があり、別の 5% から 7% の患者は症状が悪化し、最終的には手術が必要になる可能性があります。 年齢と併存疾患を考えると、これらの患者は手術の理想的な候補ではないことがよくあります。 したがって、5ARI 治療の失敗のメカニズムを理解することは、これらの特定の患者グループを適切に対象とする新しい医療療法の開発への道を開く可能性があり、精密医療を前進させるための望ましい方法です。 この提案された研究は、SRD5A2 へのエピジェネティックな変化が、5ARI 療法に反応しないかなりの数の患者の原因であるという前提に基づいています。 目標は、SRD5A2 のメチル化と発現を遺伝子シグネチャとして評価し、どの患者が 5ARI 療法に反応するかを予測することです。

この提案から得られた情報は、BPH 関連療法に対する耐性を評価するために使用できる予測バイオマーカーアッセイの開発への道を開き、臨床医が世界中の男性に影響を与える最も一般的な増殖性疾患を管理するための代替療法を選択できるようにします。