5-alfa reduktáza 2 jako marker rezistence na terapii 5ARI

U více než 90 % dospělých mužů se do věku 80 let rozvinou symptomy dolních močových cest (LUTS) sekundární k obstrukci vývodu močového měchýře, což činí z benigní hyperplazie prostaty (BPH) nejběžnější proliferativní abnormalitu u lidí. Sekundární LUTS v důsledku BPH negativně ovlivňují kvalitu života 210 milionů mužů na celém světě, což představuje značné ztráty let života a kromě toho stojí americký zdravotnický systém více než 4 miliardy dolarů ročně. Léčebná terapie pro léčbu BPH, která zahrnuje a-adrenergní blokátory (např. doxazosin, terazosin, tamsulosin nebo alfuzosin) a inhibitory 5α reduktázy (5ARI, tj. finasterid nebo dutasterid), se zaměřuje na stromální i epiteliální buňky v prostatě. Využití 5ARI zůstává u mnoha pacientů neúčinné, což u mnoha pacientů vede k invazivní léčbě. 5ARI jsou jedinou třídou léků souvisejících s BPH, které snižují velikost prostaty za účelem zmírnění LUTS. Studie Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS), která randomizovala 3 047 mužů, však ukázala, že 34 % pacientů s BPH nereagovalo na individualizovanou léčbu finasteridem nebo doxazosinem, zatímco v 66 % případů kombinovala LUTS s úlevou 5ARI a α-blokátorem. pacientů s BPH. Rezistence na terapii 5ARI je hlavním faktorem limitujícím účinnost těchto látek v léčbě BPH. Pochopení molekulární patogeneze rezistence vůči 5ARI je proto vysoce prioritním doporučením strategického plánu pro výzkum prostaty Národního ústavu pro diabetes a onemocnění trávicího traktu a ledvin (NIDDK). Zatím však není možné predikovat respondéry vs. non-respondéry na terapii 5ARI, což vytváří významnou mezeru v naší schopnosti efektivně zvládat pacienty s BPH.

5a reduktáza (5-AR) hraje kritickou roli v normálním vývoji lidské prostaty a v patogenezi a progresi onemocnění prostaty. Existují tři typy izoenzymů 5-AR, steroidní 5 alfa-reduktáza 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 a SRD5A3), které jsou kódovány třemi odlišnými odpovídajícími geny, SRD5A1, SRD5A2 a SRD5A3. Mnoho studií naznačuje, že všechny tři enzymy 5-AR jsou exprimovány v tkáních prostaty; avšak SRD5A2 je převládající enzym zodpovědný za vývoj a růst prostaty. Kromě toho, protože nejčastěji předepisovaný 5ARI, finasterid, je inhibitorem SRD5A2, bude regulace SRD5A2 i nadále předmětem této studie.

Již dříve bylo prokázáno, že mechanismus somatické suprese SRD5A2 během dospělosti je závislý na epigenetických změnách v promotorové oblasti genu SRD5A2. Metylace DNA je jedním z nejčastějších epigenetických mechanismů ovlivňujících genovou expresi. Methylace ostrovů cytosin-fosfát-guanin (CpG) je spojována s regulací genů během vývoje, iniciace rakoviny a metastáz. Vzhledem k tomu, že prostata je jediným pevným orgánem, který roste v dospělosti v důsledku expozice androgenům, lze ji v dospělosti považovat za benigní nádorové bujení. Proto, podobně jako u neoplastické iniciace a progrese mnoha rakovin, včetně rakoviny prostaty, jsou epigenetické změny a variabilní exprese SRD5A2 v benigní tkáni prostaty pravděpodobným molekulárním mechanismem.

Finasterid, nejčastěji předepisovaný 5ARI, je inhibitor SRD5A2. V několika velkých klinických studiích bylo prokázáno, že finasterid snižuje velikost prostaty o 20 %, zlepšuje průtok moči a zlepšuje skóre obtěžujících symptomů moči u mužů trpících obstrukcí vývodu močového měchýře způsobenou BPH. Navzdory jejich širokému použití a klinické účinnosti je 25 % až 30 % pacientů rezistentních vůči terapeutickým účinkům 5ARI au dalších 5 % až 7 % pacientů se rozvinou zhoršující se symptomy a nakonec mohou vyžadovat chirurgický zákrok. Vzhledem k jejich věku a komorbiditám nejsou tito pacienti často ideálními kandidáty na operaci. Pochopení mechanismů selhání léčby 5ARI proto může připravit cestu pro vývoj nových léčebných terapií vhodně zacílených na tyto specifické skupiny pacientů a je žádoucím způsobem, jak se posunout vpřed s precizní medicínou. Tato navrhovaná práce je založena na předpokladu, že epigenetické změny SRD5A2 představují významný počet pacientů, kteří nereagují na terapii 5ARI. Cílem je posoudit metylaci a expresi SRD5A2 jako genový podpis, aby bylo možné předpovědět, kteří pacienti budou reagovat na terapii 5ARI.

Informace získané z tohoto návrhu připraví cestu k vývoji prediktivních biomarkerových testů, které lze použít k vyhodnocení rezistence vůči terapiím souvisejícím s BPH a umožní lékařům vybrat alternativní terapie pro zvládání nejběžnější proliferativní poruchy postihující muže na celém světě.