5-alfa-reduktase 2 som en markør for motstand mot 5ARI-terapi

Over 90 % av voksne menn utvikler symptomer på nedre urinveier (LUTS) sekundært til obstruksjon av blæreutløpet ved 80 år, noe som gjør godartet prostatahyperplasi (BPH) til den vanligste proliferative abnormiteten hos mennesker. LUTS sekundært til BPH påvirker livskvaliteten til 210 millioner menn globalt negativt, og står for betydelige tapte leveår, i tillegg til å koste det amerikanske helsevesenet over 4 milliarder dollar per år. Medisinsk behandling for behandling av BPH, som inkluderer α-adrenerge blokkere (f.eks. doxazosin, terazosin, tamsulosin eller alfuzosin) og 5α-reduktasehemmere (5ARI, dvs. finasterid eller dutasterid) retter seg mot både stromal- og epitelceller i prostatakjertelen. Bruk av 5ARI forblir ineffektiv hos mange pasienter, noe som fører til invasive terapier hos mange pasienter. 5ARI er den eneste klassen av BPH-relaterte legemidler som reduserer prostatastørrelsen for å lindre LUTS. Imidlertid viste studien Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS), som randomiserte 3047 menn, at 34 % av BPH-pasientene ikke responderte på individualisert behandling med finasterid eller doxazosin, mens kombinasjonen av 5ARI og α-blokker lindret LUTS i 66 % av BPH-pasienter. Resistens mot 5ARI-behandling er en viktig faktor som begrenser effektiviteten til disse midlene i behandlingen av BPH. Derfor er forståelsen av den molekylære patogenesen til 5ARI-resistens en høyprioritert anbefaling fra National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Prostate Research Strategic Plan. Imidlertid er det ennå ikke mulig å forutsi respondere vs. ikke-respondere på 5ARI-terapi, noe som skaper et betydelig gap i vår evne til å håndtere pasienter med BPH effektivt.

5α-reduktase (5-AR) spiller en kritisk rolle i den normale utviklingen av den menneskelige prostata og i patogenesen og progresjonen av prostatasykdommer. Det er tre typer 5-AR-isozymer, Steroid 5 Alpha-Reductase 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 og SRD5A3), som er kodet av tre distinkte tilsvarende gener, SRD5A1, SRD5A2 og SRD5A3. Mange studier tyder på at alle tre 5-AR-enzymer kommer til uttrykk i prostatavev; SRD5A2 er imidlertid det dominerende enzymet som er ansvarlig for prostatautvikling og -vekst. I tillegg, siden den mest foreskrevne 5ARI, finasterid, er en hemmer av SRD5A2, vil regulering av SRD5A2 forbli fokus i denne studien.

Det ble tidligere vist at mekanismen for somatisk undertrykkelse av SRD5A2 i voksen alder er avhengig av epigenetiske endringer i promotorregionen til SRD5A2-genet. DNA-metylering er en av de vanligste epigenetiske mekanismene som påvirker genuttrykk. Metylering av Cytosin-Fosfat-Guanin (CpG) øyer har vært assosiert med regulering av gener under utvikling, kreftinitiering og metastasering. Siden prostata er det eneste solide organet som vokser i voksen alder som et resultat av androgeneksponering, kan det betraktes som en godartet svulstvekst gjennom voksen alder. Derfor, i likhet med neoplastisk initiering og progresjon av mange kreftformer, inkludert prostatakreft, er epigenetiske endringer og variabel ekspresjon av SRD5A2 i godartet prostatavev en plausibel molekylær mekanisme.

Finasteride, den mest foreskrevne 5ARI, er en hemmer av SRD5A2. Finasteride har vist seg i flere store kliniske studier å redusere prostatastørrelsen med 20 %, forbedre urinstrømningshastigheten og forbedre urinplagsomme symptomscore hos menn som lider av blæreutløpsobstruksjon forårsaket av BPH. Til tross for utbredt bruk og klinisk effektivitet, er 25 % til 30 % av pasientene resistente mot de terapeutiske effektene av 5ARI og ytterligere 5 % til 7 % av pasientene utvikler forverrede symptomer og kan til slutt trenge kirurgi. Gitt deres alder og komorbiditeter, er disse pasientene ofte ikke ideelle kandidater for kirurgi. Derfor kan forståelse av mekanismene for 5ARI-behandlingssvikt bane vei for utvikling av nye medisinske terapier som er hensiktsmessig rettet mot disse spesifikke pasientgruppene, og er en ønskelig måte å gå videre med presisjonsmedisin. Dette foreslåtte arbeidet er basert på forutsetningen om at epigenetiske endringer i SRD5A2 står for det betydelige antallet pasienter som ikke reagerer på 5ARI-behandling. Målet er å vurdere SRD5A2-metylering og uttrykk som en gensignatur for å forutsi hvilke pasienter som vil respondere på 5ARI-terapi.

Informasjonen fra dette forslaget vil bane vei for utviklingen av prediktive biomarkøranalyser som kan brukes til å evaluere resistens mot BPH-relaterte terapier og tillate klinikere å velge alternative terapier for å håndtere den vanligste proliferative lidelsen som rammer menn over hele verden.