5-alfa-reduktaasi 2 5ARI-hoidon resistenssin merkkinä

Yli 90 % aikuisista miehistä kehittää alempien virtsateiden oireita (LUTS), jotka johtuvat virtsarakon ulostulon tukkeutumisesta 80 ikään mennessä, mikä tekee hyvänlaatuisesta eturauhasen liikakasvusta (BPH) yleisimmän proliferatiivisen poikkeavuuden ihmisillä. BPH:n toissijainen LUTS vaikuttaa negatiivisesti 210 miljoonan miehen elämänlaatuun maailmanlaajuisesti, mikä on merkittäviä menetettyjä elinvuosia, minkä lisäksi se maksaa Yhdysvaltain terveydenhuoltojärjestelmälle yli 4 miljardia dollaria vuodessa. Lääketieteellinen hoito BPH:n hallintaan, joka sisältää α-adrenergiset salpaajat (esim. doksatsosiini, teratsosiini, tamsulosiini tai alfutsosiini) ja 5α-reduktaasin estäjät (5ARI, eli finasteridi tai dutasteridi), kohdistuu sekä eturauhasen strooma- että epiteelisoluihin. 5ARI:n käyttö on edelleen tehotonta monilla potilailla, mikä johtaa invasiivisiin hoitoihin monilla potilailla. 5ARI:t ovat ainoa BPH:hen liittyvien lääkkeiden luokka, joka pienentää eturauhasen kokoa LUTS:n lievittämiseksi. Kuitenkin Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) -tutkimus, jossa satunnaistettiin 3047 miestä, osoitti, että 34 % BPH-potilaista ei reagoinut yksilölliseen finasteridi- tai doksatsosiinihoitoon, kun taas 5ARI:n ja α-salpaajan yhdistäminen helpotti LUTS:ää 66 %:lla potilaista. BPH-potilaat. Resistenssi 5ARI-hoidolle on tärkeä tekijä, joka rajoittaa näiden aineiden tehokkuutta BPH:n hoidossa. Siksi 5ARI-resistenssin molekyylipatogeneesin ymmärtäminen on National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) eturauhastutkimuksen strategiasuunnitelman ensisijainen suositus. Vielä ei kuitenkaan ole mahdollista ennustaa 5ARI-hoitoon reagoivia ja ei-reagoivia, mikä luo merkittävän aukon kykyymme hoitaa tehokkaasti BPH-potilaita.

5α-reduktaasilla (5-AR) on ratkaiseva rooli ihmisen eturauhasen normaalissa kehityksessä sekä eturauhassairauksien patogeneesissä ja etenemisessä. On olemassa kolmen tyyppisiä 5-AR-isotsyymejä, steroidi 5 alfa-reduktaasi 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 ja SRD5A3), joita koodaavat kolme erillistä vastaavaa geeniä, SRD5A1, SRD5A2 ja SRD5A3. Monet tutkimukset viittaavat siihen, että kaikki kolme 5-AR-entsyymiä ilmentyvät eturauhaskudoksissa; SRD5A2 on kuitenkin hallitseva entsyymi, joka vastaa eturauhasen kehityksestä ja kasvusta. Lisäksi, koska yleisimmin määrätty 5ARI, finasteridi, on SRD5A2:n estäjä, SRD5A2:n säätely pysyy tämän tutkimuksen painopisteenä.

Aikaisemmin osoitettiin, että SRD5A2:n somaattisen suppression mekanismi aikuisiän aikana riippuu epigeneettisistä muutoksista SRD5A2-geenin promoottorialueella. DNA:n metylaatio on yksi yleisimmistä geeniekspressioon vaikuttavista epigeneettisistä mekanismeista. Sytosiini-fosfaatti-guaniini (CpG) -saarten metylaatio on liitetty geenien säätelyyn kehityksen, syövän alkamisen ja etäpesäkkeiden muodostumisen aikana. Koska eturauhanen on ainoa kiinteä elin, joka kasvaa aikuisiässä androgeenialtistuksen seurauksena, sitä voidaan pitää hyvänlaatuisena kasvaimena koko aikuisiän ajan. Siksi, kuten monien syöpien, mukaan lukien eturauhassyöpä, neoplastinen alkaminen ja eteneminen, epigeneettiset muutokset ja SRD5A2:n vaihteleva ilmentyminen hyvänlaatuisessa eturauhaskudoksessa on uskottava molekyylimekanismi.

Finasteridi, yleisimmin määrätty 5ARI, on SRD5A2:n estäjä. Finasteridin on useissa suurissa kliinisissä tutkimuksissa osoitettu pienentävän eturauhasen kokoa 20 %, parantavan virtsan virtausnopeutta ja parantavan virtsaamista häiritseviä oireita miehillä, jotka kärsivät BPH:n aiheuttamasta virtsarakon ulostulon tukkeutumisesta. Huolimatta niiden laajasta käytöstä ja kliinisestä tehokkuudesta, 25–30 prosenttia potilaista on vastustuskykyisiä 5ARI:n terapeuttisille vaikutuksille, ja toiselle 5–7 prosentille potilaista pahenevat oireita ja ne saattavat viime kädessä vaatia leikkausta. Nämä potilaat eivät ikänsä ja liitännäissairauksien vuoksi usein ole ihanteellisia ehdokkaita leikkaukseen. Siksi 5ARI-hoidon epäonnistumisen mekanismien ymmärtäminen voi tasoittaa tietä uusien lääkehoitojen kehittämiselle, jotka on kohdistettu asianmukaisesti näihin potilasryhmiin, ja se on toivottava tapa edetä tarkkuuslääketieteen parissa. Tämä ehdotettu työ perustuu olettamukseen, että SRD5A2:n epigeneettiset muutokset aiheuttavat merkittävän määrän potilaita, jotka eivät reagoi 5ARI-hoitoon. Tavoitteena on arvioida SRD5A2:n metylaatiota ja ilmentymistä geenin allekirjoituksena, jotta voidaan ennustaa, mitkä potilaat reagoivat 5ARI-hoitoon.

Tästä ehdotuksesta saadut tiedot tasoittavat tietä ennustavien biomarkkerimääritysten kehittämiselle, joita voidaan käyttää arvioimaan resistenssiä BPH:hen liittyville hoidoille, ja antavat kliinikoille mahdollisuuden valita vaihtoehtoisia hoitomuotoja yleisimmän miehiä vaivaavan proliferatiivisen häiriön hallintaan maailmanlaajuisesti.