5-α还原酶 2 作为 5ARI 治疗耐药的标志

到 80 岁时，超过 90% 的成年男性会出现继发于膀胱出口梗阻的下尿路症状 (LUTS)，从而使良性前列腺增生 (BPH) 成为人类最常见的增殖异常。 BPH 继发的 LUTS 对全球 2.1 亿男性的生活质量产生负面影响，造成大量生命年损失，此外美国医疗保健系统每年损失超过 40 亿美元。 用于治疗 BPH 的药物治疗包括 α-肾上腺素能阻滞剂（例如，多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新或阿夫唑嗪）和 5α 还原酶抑制剂（5ARI，即非那雄胺或度他雄胺），靶向前列腺中的间质细胞和上皮细胞。 5ARI 的使用对许多患者仍然无效，导致许多患者接受侵入性治疗。 5ARI 是唯一一类可缩小前列腺大小以缓解 LUTS 的 BPH 相关药物。 然而，随机纳入 3047 名男性的前列腺症状药物治疗 (MTOPS) 试验表明，34% 的 BPH 患者对非那雄胺或多沙唑嗪的个体化治疗没有反应，而 5ARI 和 α 受体阻滞剂联合使用可缓解 66% 的 BPH 患者的 LUTS良性前列腺增生症患者。 对 5ARI 治疗的耐药性是限制这些药物治疗 BPH 有效性的主要因素。 因此，了解 5ARI 耐药性的分子发病机制是美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK) 前列腺研究战略计划的一项高优先级建议。 然而，尚无法预测 5ARI 治疗的反应者与非反应者，这在我们有效管理 BPH 患者的能力上造成了显着差距。

5α还原酶（5-AR）在人类前列腺的正常发育和前列腺疾病的发病机制和进展中起着至关重要的作用。 存在三种类型的 5-AR 同工酶，类固醇 5 α-还原酶 1、2 3（SRD5A1、SRD5A2 和 SRD5A3），它们由三个不同的相应基因 SRD5A1、SRD5A2 和 SRD5A3 编码。 许多研究表明，所有三种 5-AR 酶均在前列腺组织中表达；然而，SRD5A2 是负责前列腺发育和生长的主要酶。 此外，由于最常用的 5ARI 非那雄胺是 SRD5A2 的抑制剂，因此 SRD5A2 的调节仍将是本研究的重点。

先前表明，成年期 SRD5A2 的体细胞抑制机制取决于 SRD5A2 基因启动子区域的表观遗传变化。 DNA甲基化是影响基因表达的最常见的表观遗传机制之一。 胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤 (CpG) 岛的甲基化与发育、癌症起始和转移过程中的基因调控有关。 由于前列腺是唯一在成年期由于雄激素暴露而生长的实体器官，因此它可以被认为是整个成年期的良性肿瘤生长。 因此，类似于许多癌症（包括前列腺癌）的肿瘤发生和进展，良性前列腺组织中 SRD5A2 的表观遗传变化和可变表达是一种似是而非的分子机制。

非那雄胺是最常用的 5ARI，是 SRD5A2 的抑制剂。 几项大型临床试验表明，非那雄胺可将前列腺缩小 20%，提高尿流率，并改善因 BPH 引起的膀胱出口梗阻男性的泌尿烦扰症状评分。 尽管 5ARI 广泛使用且临床有效，但仍有 25% 至 30% 的患者对 5ARI 的治疗效果有抵抗力，另有 5% 至 7% 的患者出现症状恶化，最终可能需要手术。 考虑到他们的年龄和合并症，这些患者通常不是手术的理想人选。 因此，了解 5ARI 治疗失败的机制可能为开发适合这些特定患者群体的新医学疗法铺平道路，并且是推进精准医学的理想途径。 这项拟议的工作基于这样一个前提，即 SRD5A2 的表观遗传变化导致了大​​量对 5ARI 治疗无反应的患者。 目标是评估 SRD5A2 甲基化和表达作为基因特征，以预测哪些患者会对 5ARI 治疗产生反应。

从该提案中获得的信息将为开发预测性生物标志物分析铺平道路，该分析可用于评估对 BPH 相关疗法的耐药性，并允许临床医生选择替代疗法来管理影响全球男性的最常见的增殖性疾病。