5-alfa-reduktase 2 som en markør for modstand mod 5ARI-terapi

Over 90 % af voksne mænd udvikler symptomer på nedre urinveje (LUTS) sekundært til blæreudløbsobstruktion ved 80 års alderen, hvilket gør benign prostatahyperplasi (BPH) til den mest almindelige proliferative abnormitet hos mennesker. LUTS sekundært til BPH påvirker livskvaliteten for 210 millioner mænd globalt negativt, hvilket tegner sig for betydelige tabte leveår, ud over at det koster det amerikanske sundhedssystem over 4 milliarder dollars om året. Medicinsk terapi til behandling af BPH, som omfatter α-adrenerge blokkere (f.eks. doxazosin, terazosin, tamsulosin eller alfuzosin) og 5α-reduktasehæmmere (5ARI, dvs. finasterid eller dutasterid) retter sig mod både stroma- og epitelceller i prostatakirtlen. Anvendelse af 5ARI forbliver ineffektiv hos mange patienter, hvilket fører til invasive terapier hos mange patienter. 5ARI'er er den eneste klasse af BPH-relaterede lægemidler, der reducerer prostatastørrelsen til lindring af LUTS. Imidlertid viste undersøgelsen Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS), som randomiserede 3047 mænd, at 34 % af BPH-patienterne ikke reagerede på individualiseret behandling med finasterid eller doxazosin, mens kombinationen af ​​5ARI og α-blokker lindrede LUTS i 66 % af BPH patienter. Resistens over for 5ARI-behandling er en væsentlig faktor, der begrænser effektiviteten af ​​disse midler i behandlingen af ​​BPH. Derfor er forståelsen af ​​den molekylære patogenese af 5ARI-resistens en højprioriteret anbefaling fra National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Prostate Research Strategic Plan. Det er dog endnu ikke muligt at forudsige respondere vs. ikke-respondere på 5ARI-terapi, hvilket skaber et betydeligt hul i vores evne til effektivt at håndtere patienter med BPH.

5α-reduktase (5-AR) spiller en kritisk rolle i den normale udvikling af den menneskelige prostata og i patogenesen og progressionen af ​​prostatasygdomme. Der er tre typer af 5-AR-isozymer, Steroid 5 Alpha-Reductase 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 og SRD5A3), som er kodet af tre forskellige tilsvarende gener, SRD5A1, SRD5A2 og SRD5A3. Mange undersøgelser tyder på, at alle tre 5-AR-enzymer udtrykkes i prostatavæv; SRD5A2 er imidlertid det fremherskende enzym, der er ansvarligt for prostataudvikling og vækst. Da den mest almindeligt ordinerede 5ARI, finasterid, er en hæmmer af SRD5A2, vil regulering af SRD5A2 forblive i fokus i denne undersøgelse.

Det blev tidligere vist, at mekanismen for somatisk undertrykkelse af SRD5A2 i voksenalderen er afhængig af epigenetiske ændringer i promotorregionen af ​​SRD5A2-genet. DNA-methylering er en af ​​de mest almindelige epigenetiske mekanismer, der påvirker genekspression. Methylering af Cytosin-Phosphate-Guanine (CpG) øer er blevet forbundet med regulering af gener under udvikling, kræftinitiering og metastasering. Da prostata er det eneste faste organ, der vokser i voksenalderen som følge af androgeneksponering, kan det betragtes som en godartet tumorvækst gennem voksenalderen. Derfor er epigenetiske ændringer og variabel ekspression af SRD5A2 i godartet prostatavæv en plausibel molekylær mekanisme i lighed med den neoplastiske initiering og progression af mange kræftformer, herunder prostatacancer.

Finasteride, den mest almindeligt ordinerede 5ARI, er en hæmmer af SRD5A2. Finasteride har i adskillige store kliniske forsøg vist sig at reducere prostatastørrelsen med 20 %, forbedre uringennemstrømningshastigheden og forbedre antallet af generende urinsymptomer hos mænd, der lider af blæreudløbsobstruktion forårsaget af BPH. På trods af deres udbredte anvendelse og kliniske effektivitet er 25% til 30% af patienterne resistente over for de terapeutiske virkninger af 5ARI'er, og yderligere 5% til 7% af patienterne udvikler forværrede symptomer og kan i sidste ende kræve operation. På grund af deres alder og følgesygdomme er disse patienter ofte ikke ideelle kandidater til operation. Derfor kan forståelsen af ​​mekanismerne bag 5ARI-behandlingssvigt bane vejen for udviklingen af ​​nye medicinske terapier, der er passende målrettet til disse specifikke patientgrupper og er en ønskværdig måde at komme videre med præcisionsmedicin. Dette foreslåede arbejde er baseret på den forudsætning, at epigenetiske ændringer af SRD5A2 tegner sig for det betydelige antal patienter, som ikke reagerer på 5ARI-behandling. Målet er at vurdere SRD5A2-methylering og ekspression som en gensignatur for at forudsige, hvilke patienter der vil reagere på 5ARI-terapi.

Informationen fra dette forslag vil bane vejen mod udviklingen af ​​prædiktive biomarkøranalyser, der kan bruges til at evaluere resistens over for BPH-relaterede terapier og give klinikere mulighed for at vælge alternative terapier til håndtering af den mest almindelige proliferative lidelse, der påvirker mænd over hele verden.