5-alfa-reduktaza 2 jako marker oporności na terapię 5ARI

U ponad 90% dorosłych mężczyzn w wieku 80 lat rozwijają się objawy z dolnych dróg moczowych (LUTS) wtórne do niedrożności ujścia pęcherza moczowego, co sprawia, że ​​łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) jest najczęstszą nieprawidłowością proliferacyjną u ludzi. LUTS wtórny do BPH negatywnie wpływa na jakość życia 210 milionów mężczyzn na całym świecie, powodując utratę znacznej liczby lat życia, a ponadto kosztuje amerykański system opieki zdrowotnej ponad 4 miliardy dolarów rocznie. Terapia medyczna w leczeniu BPH, która obejmuje blokery α-adrenergiczne (np. doksazosynę, terazosynę, tamsulosynę lub alfuzosynę) i inhibitory 5α reduktazy (5ARI, tj. Wykorzystanie 5ARI pozostaje nieskuteczne u wielu pacjentów, co prowadzi do inwazyjnych terapii u wielu pacjentów. 5ARI to jedyna klasa leków związanych z BPH, które zmniejszają rozmiar prostaty w celu złagodzenia LUTS. Jednak badanie Medical Therapy of Prostatic Objawy (MTOPS), w którym losowo przydzielono 3047 mężczyzn, wykazało, że 34% pacjentów z BPH nie reagowało na zindywidualizowane leczenie finasterydem lub doksazosyną, podczas gdy połączenie 5ARI i α-blokera łagodziło LUTS w 66% przypadków. pacjentów z BPH. Oporność na terapię 5ARI jest głównym czynnikiem ograniczającym skuteczność tych leków w leczeniu BPH. Dlatego zrozumienie molekularnej patogenezy oporności na 5ARI jest zaleceniem o wysokim priorytecie Narodowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek (NIDDK) Strategicznego Planu Badań Prostaty. Jednak nie jest jeszcze możliwe przewidzenie osób reagujących na terapię 5ARI w porównaniu z osobami niereagującymi na leczenie, co tworzy znaczącą lukę w naszej zdolności do skutecznego leczenia pacjentów z BPH.

Reduktaza 5α (5-AR) odgrywa kluczową rolę w prawidłowym rozwoju ludzkiej prostaty oraz w patogenezie i progresji chorób prostaty. Istnieją trzy typy izoenzymów 5-AR, steroidowa 5-alfa-reduktaza 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 i SRD5A3), które są kodowane przez trzy różne odpowiadające sobie geny, SRD5A1, SRD5A2 i SRD5A3. Wiele badań sugeruje, że wszystkie trzy enzymy 5-AR ulegają ekspresji w tkankach prostaty; jednak SRD5A2 jest dominującym enzymem odpowiedzialnym za rozwój i wzrost prostaty. Ponadto, ponieważ najczęściej przepisywany 5ARI, finasteryd, jest inhibitorem SRD5A2, regulacja SRD5A2 pozostanie przedmiotem tego badania.

Wcześniej wykazano, że mechanizm somatycznej supresji SRD5A2 w okresie dorosłości jest zależny od zmian epigenetycznych w regionie promotorowym genu SRD5A2. Metylacja DNA jest jednym z najczęstszych mechanizmów epigenetycznych wpływających na ekspresję genów. Metylacja wysp cytozyny-fosforanu-guaniny (CpG) jest związana z regulacją genów podczas rozwoju, inicjacji raka i przerzutów. Ponieważ prostata jest jedynym stałym narządem, który rośnie w wieku dorosłym w wyniku ekspozycji na androgeny, można ją uznać za łagodny wzrost guza przez całe dorosłe życie. Dlatego podobny do inicjacji i progresji nowotworu wielu nowotworów, w tym raka prostaty, zmiany epigenetyczne i zmienna ekspresja SRD5A2 w łagodnej tkance prostaty jest prawdopodobnym mechanizmem molekularnym.

Finasteryd, najczęściej przepisywany 5ARI, jest inhibitorem SRD5A2. W kilku dużych badaniach klinicznych wykazano, że finasteryd zmniejsza rozmiar prostaty o 20%, poprawia szybkość przepływu moczu i poprawia wyniki uciążliwych objawów moczowych u mężczyzn cierpiących na niedrożność ujścia pęcherza spowodowaną przez BPH. Pomimo ich powszechnego stosowania i skuteczności klinicznej, u 25% do 30% pacjentów jest opornych na działanie terapeutyczne 5ARI, a u kolejnych 5% do 7% pacjentów rozwijają się objawy pogarszające się i ostatecznie mogą wymagać operacji. Biorąc pod uwagę ich wiek i choroby współistniejące, pacjenci ci często nie są idealnymi kandydatami do operacji. Dlatego zrozumienie mechanizmów niepowodzenia leczenia 5ARI może utorować drogę do opracowania nowych terapii medycznych odpowiednio ukierunkowanych na te konkretne grupy pacjentów i jest pożądanym sposobem na postęp w medycynie precyzyjnej. Ta proponowana praca opiera się na założeniu, że zmiany epigenetyczne w SRD5A2 odpowiadają za znaczną liczbę pacjentów, którzy nie reagują na terapię 5ARI. Celem jest ocena metylacji i ekspresji SRD5A2 jako sygnatury genu, aby przewidzieć, którzy pacjenci zareagują na terapię 5ARI.

Informacje uzyskane dzięki tej propozycji utorują drogę do opracowania predykcyjnych testów biomarkerów, które można wykorzystać do oceny oporności na terapie związane z BPH i pozwolą klinicystom wybrać alternatywne terapie do leczenia najpowszechniejszego zaburzenia proliferacyjnego dotykającego mężczyzn na całym świecie.