5-Alpha Reductase 2 als een marker van weerstand tegen 5ARI-therapie

Meer dan 90% van de volwassen mannen ontwikkelt lagere urinewegsymptomen (LUTS) secundair aan obstructie van de blaasuitgang op de leeftijd van 80, waardoor goedaardige prostaathyperplasie (BPH) de meest voorkomende proliferatieve afwijking bij mensen wordt. LUTS secundair aan BPH heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven van 210 miljoen mannen wereldwijd, wat verantwoordelijk is voor een aanzienlijk aantal verloren levensjaren, en het Amerikaanse gezondheidszorgsysteem meer dan $ 4 miljard per jaar kost. Medische therapie voor de behandeling van BPH, waaronder α-adrenerge blokkers (bijv. doxazosine, terazosine, tamsulosine of alfuzosine) en 5α-reductaseremmers (5ARI, d.w.z. finasteride of dutasteride) richt zich op zowel stromale als epitheelcellen in de prostaatklier. Het gebruik van 5ARI blijft bij veel patiënten ineffectief, wat bij veel patiënten leidt tot invasieve therapieën. 5ARI's zijn de enige klasse van BPH-gerelateerde geneesmiddelen die de prostaatgrootte verkleinen voor de verlichting van LUTS. De studie Medical Therapy of Prostatic Symptomen (MTOPS), waarbij 3047 mannen werden gerandomiseerd, toonde echter aan dat 34% van de BPH-patiënten niet reageerde op een geïndividualiseerde behandeling met finasteride of doxazosine, terwijl de combinatie van de door 5ARI en α-blokker verlichte LUTS in 66% van de gevallen BPH patiënten. Resistentie tegen 5ARI-therapie is een belangrijke factor die de effectiviteit van deze middelen bij de behandeling van BPH beperkt. Daarom is het begrijpen van de moleculaire pathogenese van 5ARI-resistentie een aanbeveling met hoge prioriteit van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Prostate Research Strategic Plan. Het is echter nog niet mogelijk om te voorspellen hoeveel responders vs. non-responders op 5ARI-therapie zullen reageren, waardoor er een aanzienlijk gat ontstaat in ons vermogen om patiënten met BPH effectief te behandelen.

5α-reductase (5-AR) speelt een cruciale rol bij de normale ontwikkeling van de menselijke prostaat en bij de pathogenese en progressie van prostaatziekten. Er zijn drie soorten 5-AR-isozymen, Steroid 5 Alpha-Reductase 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 en SRD5A3), die worden gecodeerd door drie verschillende overeenkomstige genen, SRD5A1, SRD5A2 en SRD5A3. Veel studies suggereren dat alle drie de 5-AR-enzymen tot expressie komen in prostaatweefsels; SRD5A2 is echter het overheersende enzym dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling en groei van de prostaat. Bovendien, aangezien de meest voorgeschreven 5ARI, finasteride, een remmer is van SRD5A2, zal de regulering van SRD5A2 de focus van deze studie blijven.

Eerder werd aangetoond dat het mechanisme van somatische onderdrukking van SRD5A2 tijdens de volwassenheid afhankelijk is van epigenetische veranderingen in het promotorgebied van het SRD5A2-gen. DNA-methylatie is een van de meest voorkomende epigenetische mechanismen die genexpressie beïnvloeden. Methylering van Cytosine-Phosphate-Guanine (CpG) eilanden is in verband gebracht met de regulering van genen tijdens de ontwikkeling, het ontstaan ​​van kanker en metastase. Aangezien de prostaat het enige solide orgaan is dat tijdens de volwassenheid groeit als gevolg van blootstelling aan androgeen, kan het worden beschouwd als een goedaardige tumorgroei gedurende de volwassenheid. Daarom is, vergelijkbaar met de neoplastische initiatie en progressie van veel kankers, waaronder prostaatkanker, epigenetische veranderingen en variabele expressie van SRD5A2 in goedaardig prostaatweefsel een plausibel moleculair mechanisme.

Finasteride, de meest voorgeschreven 5ARI, is een remmer van SRD5A2. In verschillende grote klinische onderzoeken is aangetoond dat finasteride de prostaatgrootte met 20% verkleint, de urinestroomsnelheid verbetert en de scores voor hinderlijke urinesymptomen verbetert bij mannen die lijden aan obstructie van de blaasuitgang veroorzaakt door BPH. Ondanks hun wijdverbreide gebruik en klinische effectiviteit, is 25% tot 30% van de patiënten resistent tegen de therapeutische effecten van 5ARI's en ontwikkelt nog eens 5% tot 7% ​​van de patiënten verergerende symptomen en kan uiteindelijk een operatie nodig zijn. Gezien hun leeftijd en comorbiditeiten zijn deze patiënten vaak geen ideale kandidaten voor een operatie. Daarom kan het begrijpen van de mechanismen van 5ARI-behandelingsfalen de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe medische therapieën die geschikt zijn voor deze specifieke patiëntengroepen en is het een wenselijke manier om vooruitgang te boeken met precisiegeneeskunde. Dit voorgestelde werk is gebaseerd op de veronderstelling dat epigenetische veranderingen in SRD5A2 verantwoordelijk zijn voor het aanzienlijke aantal patiënten dat niet reageert op 5ARI-therapie. Het doel is om SRD5A2-methylatie en -expressie te beoordelen als een genesignatuur om te voorspellen welke patiënten zullen reageren op 5ARI-therapie.

De informatie die uit dit voorstel wordt verkregen, zal de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van voorspellende biomarkertesten die kunnen worden gebruikt om de weerstand tegen BPH-gerelateerde therapieën te evalueren en clinici in staat te stellen alternatieve therapieën te selecteren voor het beheersen van de meest voorkomende proliferatieve aandoening die mannen wereldwijd treft.