5-альфа-редуктаза 2 как маркер резистентности к терапии 5ARI

Более чем у 90% взрослых мужчин к 80 годам развиваются симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), вторичные по отношению к инфравезикальной обструкции, что делает доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) наиболее распространенной пролиферативной аномалией у людей. СНМП, вторичные по отношению к ДГПЖ, негативно влияют на качество жизни 210 миллионов мужчин во всем мире, что приводит к значительным потерям лет жизни, а также обходится системе здравоохранения США более чем в 4 миллиарда долларов в год. Медикаментозная терапия для лечения ДГПЖ, которая включает блокаторы α-адренорецепторов (например, доксазозин, теразозин, тамсулозин или альфузозин) и ингибиторы 5α-редуктазы (5ARI, т.е. финастерид или дутастерид), нацелена как на стромальные, так и на эпителиальные клетки предстательной железы. Использование 5ARI остается неэффективным у многих пациентов, что приводит к инвазивным методам лечения у многих пациентов. 5ARI являются единственным классом препаратов, связанных с ДГПЖ, которые уменьшают размер простаты для облегчения СНМП. Однако исследование «Медицинская терапия симптомов простаты» (MTOPS), в котором было рандомизировано 3047 мужчин, показало, что 34% пациентов с ДГПЖ не реагировали на индивидуальное лечение финастеридом или доксазозином, в то время как комбинация 5ARI и α-блокатора уменьшала СНМП в 66% случаев. больные ДГПЖ. Резистентность к терапии 5ARI является основным фактором, ограничивающим эффективность этих препаратов при лечении ДГПЖ. Таким образом, понимание молекулярного патогенеза устойчивости к 5ARI является приоритетной рекомендацией Стратегического плана исследования простаты Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK). Тем не менее, пока невозможно предсказать респондентов по сравнению с не ответившими на терапию 5ARI, что создает значительный пробел в нашей способности эффективно лечить пациентов с ДГПЖ.

5α-редуктаза (5-AR) играет критическую роль в нормальном развитии предстательной железы человека, а также в патогенезе и прогрессировании заболеваний предстательной железы. Существует три типа изоферментов 5-AR, стероидная 5-альфа-редуктаза 1, 2, 3 (SRD5A1, SRD5A2 и SRD5A3), которые кодируются тремя отдельными соответствующими генами, SRD5A1, SRD5A2 и SRD5A3. Многие исследования предполагают, что все три фермента 5-AR экспрессируются в тканях предстательной железы; однако SRD5A2 является преобладающим ферментом, ответственным за развитие и рост простаты. Кроме того, поскольку наиболее часто назначаемый 5ARI, финастерид, является ингибитором SRD5A2, регуляция SRD5A2 останется в центре внимания этого исследования.

Ранее было показано, что механизм соматической супрессии SRD5A2 во взрослом возрасте зависит от эпигенетических изменений в промоторной области гена SRD5A2. Метилирование ДНК является одним из наиболее распространенных эпигенетических механизмов, влияющих на экспрессию генов. Метилирование цитозин-фосфат-гуаниновых (CpG) островков было связано с регуляцией генов во время развития, возникновения рака и метастазирования. Поскольку предстательная железа является единственным солидным органом, который растет во взрослом возрасте в результате воздействия андрогенов, ее можно рассматривать как доброкачественную опухоль, которая растет на протяжении всей взрослой жизни. Следовательно, подобно неопластическому инициированию и прогрессированию многих видов рака, включая рак предстательной железы, эпигенетические изменения и вариабельная экспрессия SRD5A2 в доброкачественной ткани предстательной железы являются вероятным молекулярным механизмом.

Финастерид, наиболее часто назначаемый 5ARI, является ингибитором SRD5A2. В нескольких крупных клинических испытаниях было показано, что финастерид уменьшает размер предстательной железы на 20%, улучшает скорость потока мочи и улучшает показатели симптомов, вызывающих беспокойство при мочеиспускании, у мужчин, страдающих обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, вызванной ДГПЖ. Несмотря на их широкое применение и клиническую эффективность, от 25% до 30% пациентов устойчивы к терапевтическим эффектам ингибиторов ингибиторов 5-АРИ, а еще у 5%-7% пациентов симптомы ухудшаются и в конечном итоге может потребоваться хирургическое вмешательство. Учитывая их возраст и сопутствующие заболевания, эти пациенты часто не являются идеальными кандидатами на операцию. Таким образом, понимание механизмов неэффективности лечения 5ОРЗ может проложить путь к разработке новых медицинских методов лечения, надлежащим образом ориентированных на эти конкретные группы пациентов, и является желательным способом продвижения вперед в области точной медицины. Предлагаемая работа основана на предположении, что эпигенетические изменения SRD5A2 объясняют значительное число пациентов, не отвечающих на терапию 5ARI. Цель состоит в том, чтобы оценить метилирование и экспрессию SRD5A2 как сигнатуру гена, чтобы предсказать, какие пациенты будут реагировать на терапию 5ARI.

Информация, полученная в результате этого предложения, проложит путь к разработке прогностических анализов биомаркеров, которые можно использовать для оценки резистентности к терапии, связанной с ДГПЖ, и позволят клиницистам выбирать альтернативные методы лечения наиболее распространенного пролиферативного расстройства, поражающего мужчин во всем мире.