5-Alfa Redutase 2 como Marcador de Resistência à Terapia 5ARI

Mais de 90% dos homens adultos desenvolvem sintomas do trato urinário inferior (LUTS) secundários à obstrução da saída da bexiga aos 80 anos, tornando a hiperplasia prostática benigna (BPH) a anormalidade proliferativa mais comum em humanos. Os LUTS secundários à HPB impactam negativamente a qualidade de vida de 210 milhões de homens em todo o mundo, sendo responsáveis ​​por anos de vida significativos perdidos, além de custar ao sistema de saúde dos EUA mais de US$ 4 bilhões por ano. A terapia médica para o tratamento da HBP, que inclui bloqueadores α-adrenérgicos (por exemplo, doxazosina, terazosina, tansulosina ou alfuzosina) e inibidores da 5α redutase (5ARI, ou seja, finasterida ou dutasterida) tem como alvo as células estromais e epiteliais da próstata. A utilização de 5ARI permanece ineficaz em muitos pacientes, levando a terapias invasivas em muitos pacientes. Os 5ARIs são a única classe de medicamentos relacionados à HBP que reduzem o tamanho da próstata para aliviar os LUTS. No entanto, o estudo Medical Therapy of Prostatic Sintomas (MTOPS), que randomizou 3.047 homens, mostrou que 34% dos pacientes com HBP não responderam ao tratamento individualizado com finasterida ou doxazosina, enquanto combinava 5ARI e LUTS aliviados com bloqueadores alfa em 66% dos casos. pacientes com HPB. A resistência à terapia com 5ARI é um fator importante que limita a eficácia desses agentes no tratamento da HBP. Portanto, entender a patogênese molecular da resistência ao 5ARI é uma recomendação de alta prioridade do Plano Estratégico de Pesquisa da Próstata do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK). No entanto, ainda não é possível prever respondedores versus não respondedores à terapia com 5ARI, o que cria uma lacuna significativa em nossa capacidade de lidar efetivamente com pacientes com HBP.

A 5α redutase (5-AR) desempenha um papel crítico no desenvolvimento normal da próstata humana e na patogênese e progressão de doenças prostáticas. Existem três tipos de isoenzimas 5-AR, Esteróide 5 Alfa-Reductase 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 e SRD5A3), que são codificadas por três genes correspondentes distintos, SRD5A1, SRD5A2 e SRD5A3. Muitos estudos sugerem que todas as três enzimas 5-AR são expressas nos tecidos da próstata; no entanto, SRD5A2 é a enzima predominante responsável pelo desenvolvimento e crescimento da próstata. Além disso, como o 5ARI mais comumente prescrito, a finasterida, é um inibidor de SRD5A2, a regulação de SRD5A2 continuará sendo o foco deste estudo.

Foi demonstrado anteriormente que o mecanismo de supressão somática de SRD5A2 durante a idade adulta é dependente de alterações epigenéticas na região promotora do gene SRD5A2. A metilação do DNA é um dos mecanismos epigenéticos mais comuns que afetam a expressão gênica. A metilação das ilhas de citosina-fosfato-guanina (CpG) tem sido associada à regulação de genes durante o desenvolvimento, iniciação do câncer e metástase. Como a próstata é o único órgão sólido que cresce durante a idade adulta como resultado da exposição aos andrógenos, ela pode ser considerada um crescimento tumoral benigno durante a vida adulta. Portanto, semelhante à iniciação e progressão neoplásica de muitos cânceres, incluindo câncer de próstata, alterações epigenéticas e expressão variável de SRD5A2 no tecido benigno da próstata é um mecanismo molecular plausível.

A finasterida, o 5ARI mais comumente prescrito, é um inibidor de SRD5A2. A finasterida demonstrou em vários grandes ensaios clínicos reduzir o tamanho da próstata em 20%, melhorar a taxa de fluxo urinário e melhorar os escores de sintomas incômodos urinários em homens que sofrem de obstrução da saída da bexiga causada por HBP. Apesar de seu uso generalizado e eficácia clínica, 25% a 30% dos pacientes são resistentes aos efeitos terapêuticos dos 5ARIs e outros 5% a 7% dos pacientes desenvolvem sintomas de piora e, por fim, podem exigir cirurgia. Dada a idade e as comorbidades, esses pacientes muitas vezes não são candidatos ideais para a cirurgia. Portanto, entender os mecanismos de falha do tratamento com 5ARI pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapias médicas adequadamente direcionadas a esses grupos específicos de pacientes e é uma maneira desejável de avançar com a medicina de precisão. Este trabalho proposto baseia-se na premissa de que as alterações epigenéticas no SRD5A2 são responsáveis ​​pelo número significativo de pacientes que não respondem à terapia com 5ARI. O objetivo é avaliar a metilação e a expressão do SRD5A2 como uma assinatura genética para prever quais pacientes responderão à terapia com 5ARI.

As informações obtidas com esta proposta abrirão caminho para o desenvolvimento de ensaios preditivos de biomarcadores que podem ser usados ​​para avaliar a resistência a terapias relacionadas à HBP e permitir que os médicos selecionem terapias alternativas para o tratamento do distúrbio proliferativo mais comum que afeta os homens em todo o mundo.