5-alfa reduttasi 2 come marcatore di resistenza alla terapia 5ARI

Oltre il 90% dei maschi adulti sviluppa sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) secondari all'ostruzione dello sbocco della vescica all'età di 80 anni, rendendo l'iperplasia prostatica benigna (BPH) l'anomalia proliferativa più comune negli esseri umani. I LUTS secondari all'IPB hanno un impatto negativo sulla qualità della vita di 210 milioni di uomini in tutto il mondo, rappresentando una significativa perdita di anni di vita, oltre a costare al sistema sanitario statunitense oltre $ 4 miliardi all'anno. La terapia medica per la gestione dell'IPB, che comprende bloccanti α-adrenergici (ad es. doxazosina, terazosina, tamsulosina o alfuzosina) e inibitori della 5α reduttasi (5ARI, cioè finasteride o dutasteride) prende di mira sia le cellule stromali che quelle epiteliali nella ghiandola prostatica. L'utilizzo di 5ARI rimane inefficace in molti pazienti, portando a terapie invasive in molti pazienti. I 5ARI sono l'unica classe di farmaci correlati all'IPB che riducono le dimensioni della prostata per alleviare i LUTS. Tuttavia, lo studio Medical Therapy of Prostatic Sintomi (MTOPS), che ha randomizzato 3047 uomini, ha mostrato che il 34% dei pazienti affetti da IPB non ha risposto al trattamento individualizzato con finasteride o doxazosina, mentre combinava i LUTS 5ARI e α-bloccanti nel 66% dei casi Pazienti con IPB. La resistenza alla terapia con 5ARI è un fattore importante che limita l'efficacia di questi agenti nella gestione dell'IPB. Pertanto, la comprensione della patogenesi molecolare della resistenza 5ARI è una raccomandazione ad alta priorità del piano strategico di ricerca sulla prostata del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Tuttavia, non è ancora possibile prevedere i responder rispetto ai non-responder alla terapia con 5ARI, il che crea un divario significativo nella nostra capacità di gestire efficacemente i pazienti con IPB.

La 5α reduttasi (5-AR) svolge un ruolo fondamentale nel normale sviluppo della prostata umana e nella patogenesi e progressione delle malattie prostatiche. Esistono tre tipi di isoenzimi 5-AR, Steroid 5 Alpha-Reductase 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 e SRD5A3), che sono codificati da tre distinti geni corrispondenti, SRD5A1, SRD5A2 e SRD5A3. Molti studi suggeriscono che tutti e tre gli enzimi 5-AR sono espressi nei tessuti della prostata; tuttavia, SRD5A2 è l'enzima predominante responsabile dello sviluppo e della crescita della prostata. Inoltre, poiché il 5ARI più comunemente prescritto, la finasteride, è un inibitore di SRD5A2, la regolazione di SRD5A2 rimarrà al centro di questo studio.

È stato precedentemente dimostrato che il meccanismo di soppressione somatica di SRD5A2 durante l'età adulta dipende dai cambiamenti epigenetici nella regione del promotore del gene SRD5A2. La metilazione del DNA è uno dei meccanismi epigenetici più comuni che influenzano l'espressione genica. La metilazione delle isole citosina-fosfato-guanina (CpG) è stata associata alla regolazione dei geni durante lo sviluppo, l'inizio del cancro e le metastasi. Poiché la prostata è l'unico organo solido che cresce durante l'età adulta a causa dell'esposizione agli androgeni, può essere considerata una crescita tumorale benigna durante l'età adulta. Pertanto, simile all'inizio neoplastico e alla progressione di molti tumori, incluso il cancro alla prostata, i cambiamenti epigenetici e l'espressione variabile di SRD5A2 nel tessuto prostatico benigno è un meccanismo molecolare plausibile.

Finasteride, il 5ARI più comunemente prescritto, è un inibitore di SRD5A2. La finasteride ha dimostrato in numerosi studi clinici di grandi dimensioni di ridurre le dimensioni della prostata del 20%, migliorare la velocità del flusso urinario e migliorare i punteggi dei sintomi fastidiosi urinari negli uomini che soffrono di ostruzione dello sbocco della vescica causata da IPB. Nonostante il loro uso diffuso e l'efficacia clinica, il 25-30% dei pazienti è resistente agli effetti terapeutici delle 5ARI e un altro 5-7% dei pazienti sviluppa un peggioramento dei sintomi e alla fine può richiedere un intervento chirurgico. Data la loro età e le comorbilità, questi pazienti spesso non sono i candidati ideali per la chirurgia. Pertanto, la comprensione dei meccanismi del fallimento del trattamento 5ARI può aprire la strada allo sviluppo di nuove terapie mediche opportunamente mirate a questi specifici gruppi di pazienti ed è un modo desiderabile per andare avanti con la medicina di precisione. Questo lavoro proposto si basa sulla premessa che i cambiamenti epigenetici a SRD5A2 rappresentano il numero significativo di pazienti che non rispondono alla terapia 5ARI. L'obiettivo è valutare la metilazione e l'espressione di SRD5A2 come firma genica per prevedere quali pazienti risponderanno alla terapia 5ARI.

Le informazioni ottenute da questa proposta apriranno la strada allo sviluppo di saggi predittivi di biomarcatori che possono essere utilizzati per valutare la resistenza alle terapie correlate all'IPB e consentire ai medici di selezionare terapie alternative per la gestione del disturbo proliferativo più comune che colpisce gli uomini in tutto il mondo.