5-Alpha-Reduktase 2 als Marker der Resistenz gegen die 5ARI-Therapie

Über 90 % der erwachsenen Männer entwickeln im Alter von 80 Jahren Symptome der unteren Harnwege (LUTS) als Folge einer Obstruktion des Blasenausgangs, was die benigne Prostatahyperplasie (BPH) zur häufigsten proliferativen Anomalie beim Menschen macht. LUTS als Folge von BPH wirken sich negativ auf die Lebensqualität von 210 Millionen Männern weltweit aus, was zu erheblichen verlorenen Lebensjahren führt und das US-Gesundheitssystem über 4 Milliarden US-Dollar pro Jahr kostet. Die medizinische Therapie zur Behandlung von BPH, die α-adrenerge Blocker (z. B. Doxazosin, Terazosin, Tamsulosin oder Alfuzosin) und 5α-Reduktase-Hemmer (5ARI, d. h. Finasterid oder Dutasterid) umfasst, zielt sowohl auf Stroma- als auch auf Epithelzellen in der Prostata ab. Die Verwendung von 5ARI bleibt bei vielen Patienten unwirksam, was bei vielen Patienten zu invasiven Therapien führt. 5ARIs sind die einzige Klasse von BPH-verwandten Medikamenten, die die Prostatagröße zur Linderung von LUTS reduzieren. Die Studie Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS), in der 3047 Männer randomisiert wurden, zeigte jedoch, dass 34 % der BPH-Patienten nicht auf eine individuelle Behandlung mit Finasterid oder Doxazosin ansprachen, während die Kombination von 5ARI und α-Blocker LUTS in 66 % der Fälle linderte BPH-Patienten. Die Resistenz gegen die 5ARI-Therapie ist ein Hauptfaktor, der die Wirksamkeit dieser Mittel bei der Behandlung von BPH einschränkt. Daher ist das Verständnis der molekularen Pathogenese der 5ARI-Resistenz eine Empfehlung mit hoher Priorität des strategischen Plans für Prostataforschung des National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Es ist jedoch noch nicht möglich, Responder vs. Non-Responder auf die 5ARI-Therapie vorherzusagen, was eine erhebliche Lücke in unserer Fähigkeit schafft, Patienten mit BPH effektiv zu behandeln.

5α-Reduktase (5-AR) spielt eine entscheidende Rolle bei der normalen Entwicklung der menschlichen Prostata und bei der Pathogenese und Progression von Prostataerkrankungen. Es gibt drei Arten von 5-AR-Isozymen, Steroid 5 Alpha-Reduktase 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 und SRD5A3), die von drei unterschiedlichen entsprechenden Genen kodiert werden, SRD5A1, SRD5A2 und SRD5A3. Viele Studien legen nahe, dass alle drei 5-AR-Enzyme im Prostatagewebe exprimiert werden; SRD5A2 ist jedoch das vorherrschende Enzym, das für die Entwicklung und das Wachstum der Prostata verantwortlich ist. Da der am häufigsten verschriebene 5ARI, Finasterid, ein Inhibitor von SRD5A2 ist, wird die Regulation von SRD5A2 weiterhin im Mittelpunkt dieser Studie stehen.

Zuvor wurde gezeigt, dass der Mechanismus der somatischen Suppression von SRD5A2 im Erwachsenenalter von epigenetischen Veränderungen in der Promotorregion des SRD5A2-Gens abhängt. DNA-Methylierung ist einer der häufigsten epigenetischen Mechanismen, die die Genexpression beeinflussen. Die Methylierung von Cytosin-Phosphat-Guanin (CpG)-Inseln wurde mit der Regulation von Genen während der Entwicklung, der Krebsentstehung und der Metastasierung in Verbindung gebracht. Da die Prostata das einzige solide Organ ist, das im Erwachsenenalter infolge einer Androgenexposition wächst, kann sie während des gesamten Erwachsenenalters als gutartiges Tumorwachstum angesehen werden. Daher sind epigenetische Veränderungen und die variable Expression von SRD5A2 in gutartigem Prostatagewebe ähnlich wie bei der neoplastischen Initiierung und Progression vieler Krebsarten, einschließlich Prostatakrebs, ein plausibler molekularer Mechanismus.

Finasterid, das am häufigsten verschriebene 5ARI, ist ein Inhibitor von SRD5A2. In mehreren großen klinischen Studien wurde gezeigt, dass Finasterid die Prostatagröße um 20 % reduziert, die Harnflussrate verbessert und die Werte für störende Symptome beim Harnlassen bei Männern verbessert, die an einer durch BPH verursachten Obstruktion des Blasenausgangs leiden. Trotz ihrer weit verbreiteten Anwendung und klinischen Wirksamkeit sind 25 % bis 30 % der Patienten resistent gegen die therapeutischen Wirkungen von 5ARIs und weitere 5 % bis 7 % der Patienten entwickeln sich verschlechternde Symptome und müssen schließlich operiert werden. Aufgrund ihres Alters und ihrer Komorbiditäten sind diese Patienten oft keine idealen Kandidaten für eine Operation. Daher kann das Verständnis der Mechanismen des 5ARI-Behandlungsversagens den Weg für die Entwicklung neuer medizinischer Therapien ebnen, die angemessen auf diese spezifischen Patientengruppen ausgerichtet sind, und ist ein wünschenswerter Weg, um mit der Präzisionsmedizin voranzukommen. Diese vorgeschlagene Arbeit basiert auf der Prämisse, dass epigenetische Veränderungen von SRD5A2 für die erhebliche Anzahl von Patienten verantwortlich sind, die nicht auf die 5ARI-Therapie ansprechen. Ziel ist es, die SRD5A2-Methylierung und -Expression als Gensignatur zu bewerten, um vorherzusagen, welche Patienten auf die 5ARI-Therapie ansprechen.

Die aus diesem Vorschlag gewonnenen Informationen werden den Weg für die Entwicklung von prädiktiven Biomarker-Assays ebnen, die zur Bewertung der Resistenz gegen BPH-bezogene Therapien verwendet werden können und es Klinikern ermöglichen, alternative Therapien für die Behandlung der weltweit häufigsten proliferativen Erkrankung auszuwählen.