5-alfa reductasa 2 como marcador de resistencia a la terapia 5ARI

Más del 90% de los hombres adultos desarrollan síntomas del tracto urinario inferior (STUI) secundarios a la obstrucción de la salida de la vejiga a los 80 años, lo que hace que la hiperplasia prostática benigna (HPB) sea la anomalía proliferativa más común en humanos. Los STUI secundarios a BPH tienen un impacto negativo en la calidad de vida de 210 millones de hombres en todo el mundo, lo que representa una pérdida significativa de años de vida, además de costarle al sistema de salud de EE. UU. más de $ 4 mil millones por año. La terapia médica para el control de la HPB, que incluye bloqueadores adrenérgicos α (p. ej., doxazosina, terazosina, tamsulosina o alfuzosina) e inhibidores de la reductasa 5α (5ARI, es decir, finasterida o dutasterida) se dirige tanto a las células estromales como epiteliales de la glándula prostática. La utilización de 5ARI sigue siendo ineficaz en muchos pacientes, lo que conduce a terapias invasivas en muchos pacientes. Los 5ARI son la única clase de fármacos relacionados con la HPB que reducen el tamaño de la próstata para aliviar los STUI. Sin embargo, el ensayo de Terapia Médica de Síntomas Prostáticos (MTOPS), que asignó al azar a 3047 hombres, mostró que el 34 % de los pacientes con HBP no respondieron al tratamiento individualizado con finasterida o doxazosina, mientras que la combinación de 5ARI y el bloqueador alfa alivió los STUI en el 66 % de los pacientes. pacientes con HPB. La resistencia a la terapia con 5ARI es un factor importante que limita la eficacia de estos agentes en el tratamiento de la HPB. Por lo tanto, comprender la patogenia molecular de la resistencia a 5ARI es una recomendación de alta prioridad del Plan Estratégico de Investigación de la Próstata del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). Sin embargo, aún no es posible predecir los respondedores frente a los que no responden a la terapia con 5ARI, lo que crea una brecha significativa en nuestra capacidad para manejar de manera efectiva a los pacientes con HBP.

La 5α reductasa (5-AR) juega un papel crítico en el desarrollo normal de la próstata humana y en la patogénesis y progresión de las enfermedades prostáticas. Hay tres tipos de isozimas 5-AR, esteroide 5 alfa-reductasa 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 y SRD5A3), que están codificadas por tres genes correspondientes distintos, SRD5A1, SRD5A2 y SRD5A3. Muchos estudios sugieren que las tres enzimas 5-AR se expresan en los tejidos de la próstata; sin embargo, SRD5A2 es la enzima predominante responsable del desarrollo y crecimiento de la próstata. Además, dado que el 5ARI más recetado, la finasterida, es un inhibidor de SRD5A2, la regulación de SRD5A2 seguirá siendo el centro de atención de este estudio.

Anteriormente se demostró que el mecanismo de supresión somática de SRD5A2 durante la edad adulta depende de cambios epigenéticos en la región promotora del gen SRD5A2. La metilación del ADN es uno de los mecanismos epigenéticos más comunes que afectan la expresión génica. La metilación de islas de citosina-fosfato-guanina (CpG) se ha asociado con la regulación de genes durante el desarrollo, la iniciación del cáncer y la metástasis. Dado que la próstata es el único órgano sólido que crece durante la edad adulta como resultado de la exposición a los andrógenos, puede considerarse un crecimiento tumoral benigno a lo largo de la edad adulta. Por lo tanto, similar al inicio neoplásico y la progresión de muchos cánceres, incluido el cáncer de próstata, los cambios epigenéticos y la expresión variable de SRD5A2 en el tejido prostático benigno es un mecanismo molecular plausible.

Finasteride, el 5ARI más recetado, es un inhibidor de SRD5A2. Se ha demostrado que la finasterida en varios ensayos clínicos grandes reduce el tamaño de la próstata en un 20 %, mejora la velocidad del flujo urinario y mejora las puntuaciones de los síntomas molestos urinarios en hombres que padecen obstrucción de la salida de la vejiga causada por la HPB. A pesar de su uso generalizado y su eficacia clínica, del 25 % al 30 % de los pacientes son resistentes a los efectos terapéuticos de los 5ARI y otro 5 % a 7 % de los pacientes desarrollan síntomas que empeoran y, en última instancia, pueden requerir cirugía. Dada su edad y comorbilidades, estos pacientes a menudo no son candidatos ideales para la cirugía. Por lo tanto, comprender los mecanismos del fracaso del tratamiento con 5ARI puede allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias médicas dirigidas adecuadamente a estos grupos específicos de pacientes y es una forma deseable de avanzar con la medicina de precisión. Este trabajo propuesto se basa en la premisa de que los cambios epigenéticos en SRD5A2 explican la cantidad significativa de pacientes que no responden a la terapia con 5ARI. El objetivo es evaluar la metilación y la expresión de SRD5A2 como una firma genética para predecir qué pacientes responderán a la terapia con 5ARI.

La información obtenida de esta propuesta allanará el camino hacia el desarrollo de ensayos de biomarcadores predictivos que pueden usarse para evaluar la resistencia a las terapias relacionadas con la BPH y permitir a los médicos seleccionar terapias alternativas para controlar el trastorno proliferativo más común que afecta a los hombres en todo el mundo.