La 5-alpha réductase 2 comme marqueur de résistance à la thérapie 5ARI

Plus de 90 % des hommes adultes développent des symptômes des voies urinaires inférieures (LUTS) secondaires à une obstruction de la sortie de la vessie à l'âge de 80 ans, ce qui fait de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) l'anomalie proliférative la plus courante chez l'homme. Les LUTS secondaires à l'HBP ont un impact négatif sur la qualité de vie de 210 millions d'hommes dans le monde, ce qui représente d'importantes années de vie perdues, en plus de coûter au système de santé américain plus de 4 milliards de dollars par an. Le traitement médical pour la prise en charge de l'HBP, qui comprend des bloquants α-adrénergiques (p. L'utilisation de 5ARI reste inefficace chez de nombreux patients, conduisant à des thérapies invasives chez de nombreux patients. Les 5ARI sont la seule classe de médicaments liés à l'HBP qui réduisent la taille de la prostate pour le soulagement des LUTS. Cependant, l'essai MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), qui a randomisé 3047 hommes, a montré que 34 % des patients atteints d'HBP ne répondaient pas à un traitement individualisé par le finastéride ou la doxazosine, tout en combinant le 5ARI et les LUTS soulagés par les α-bloquants dans 66 % des cas. patients atteints d'HBP. La résistance au traitement par 5ARI est un facteur majeur limitant l'efficacité de ces agents dans la prise en charge de l'HBP. Par conséquent, comprendre la pathogenèse moléculaire de la résistance aux 5ARI est une recommandation hautement prioritaire du plan stratégique de recherche sur la prostate de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK). Cependant, il n'est pas encore possible de prédire les répondeurs par rapport aux non-répondeurs au traitement 5ARI, ce qui crée une lacune importante dans notre capacité à gérer efficacement les patients atteints d'HBP.

La 5α réductase (5-AR) joue un rôle essentiel dans le développement normal de la prostate humaine ainsi que dans la pathogenèse et la progression des maladies prostatiques. Il existe trois types d'isoenzymes 5-AR, la stéroïde 5 alpha-réductase 1, 2 3 (SRD5A1, SRD5A2 et SRD5A3), qui sont codées par trois gènes correspondants distincts, SRD5A1, SRD5A2 et SRD5A3. De nombreuses études suggèrent que les trois enzymes 5-AR sont exprimées dans les tissus de la prostate ; cependant, SRD5A2 est l'enzyme prédominante responsable du développement et de la croissance de la prostate. De plus, puisque le 5ARI le plus couramment prescrit, le finastéride, est un inhibiteur de SRD5A2, la régulation de SRD5A2 restera au centre de cette étude.

Il a été précédemment montré que le mécanisme de suppression somatique de SRD5A2 à l'âge adulte dépend des changements épigénétiques dans la région promotrice du gène SRD5A2. La méthylation de l'ADN est l'un des mécanismes épigénétiques les plus courants affectant l'expression des gènes. La méthylation des îlots cytosine-phosphate-guanine (CpG) a été associée à la régulation des gènes au cours du développement, de l'initiation du cancer et des métastases. Étant donné que la prostate est le seul organe solide qui se développe à l'âge adulte à la suite d'une exposition aux androgènes, elle peut être considérée comme une croissance tumorale bénigne tout au long de l'âge adulte. Par conséquent, similaire à l'initiation néoplasique et à la progression de nombreux cancers, y compris le cancer de la prostate, les changements épigénétiques et l'expression variable de SRD5A2 dans le tissu prostatique bénin constituent un mécanisme moléculaire plausible.

Le finastéride, l'ARI5 le plus couramment prescrit, est un inhibiteur de SRD5A2. Il a été démontré dans plusieurs grands essais cliniques que le finastéride réduit la taille de la prostate de 20 %, améliore le débit urinaire et améliore les scores de symptômes gênants urinaires chez les hommes souffrant d'obstruction de la sortie de la vessie causée par l'HBP. Malgré leur utilisation généralisée et leur efficacité clinique, 25 % à 30 % des patients résistent aux effets thérapeutiques des 5ARI et 5 % à 7 % des patients développent des symptômes qui s'aggravent et peuvent éventuellement nécessiter une intervention chirurgicale. Compte tenu de leur âge et de leurs comorbidités, ces patients ne sont souvent pas des candidats idéaux pour la chirurgie. Par conséquent, la compréhension des mécanismes de l'échec du traitement 5ARI peut ouvrir la voie au développement de nouvelles thérapies médicales ciblant de manière appropriée ces groupes de patients spécifiques et constitue un moyen souhaitable d'aller de l'avant avec la médecine de précision. Ce travail proposé est basé sur la prémisse que les modifications épigénétiques de SRD5A2 expliquent le nombre important de patients qui ne répondent pas au traitement 5ARI. L'objectif est d'évaluer la méthylation et l'expression de SRD5A2 en tant que signature génique pour prédire quels patients répondront à la thérapie 5ARI.

Les informations tirées de cette proposition ouvriront la voie au développement de tests de biomarqueurs prédictifs qui peuvent être utilisés pour évaluer la résistance aux thérapies liées à l'HBP et permettre aux cliniciens de sélectionner des thérapies alternatives pour gérer le trouble prolifératif le plus courant affectant les hommes dans le monde.