イタリアの多発性硬化症患者における予防接種状況とワクチンの安全性

MS のさまざまな利用可能な治療法は、免疫系に異なる方法で影響を与えるため、特定の感染リスクにつながる可能性があります。 一方、免疫調節療法は感染リスクに影響を与えません [Cahill 2010; Winkelmann 2016]、免疫抑制活性を有する最新の薬剤は、多発性硬化症患者の感染に対する脆弱性を高める可能性があります [Löbermann 2012;オルソン 2014]。 MS 患者は、疾患修飾薬 (DMD) を開始する前に、潜在的または活動的な感染症について定期的にスクリーニングされます。 特定の感染病原体は、2 行目ごとに評価する必要があります [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]。 MS 患者が感染症にかかりやすくなるもう 1 つの原因は障害です。患者は、肺の問題や膀胱や腸の機能不全など、MS に関連する機能制限により、重篤で致命的な感染症のリスクが高くなります [Montgomery 2013;ネルソン 2015]。 さらに、増悪は、尿路の細菌感染、ウイルス性呼吸器疾患、胃腸炎などの感染症の結果である可能性があり、感染後の再発リスクが2倍になるという一貫した証拠があります[Panitch 1994;ルッチマン 2002;レーバーマン 2012;ウィリアムソン 2015]。 このような場合、再発の根底にあるメカニズムは完全には理解されていませんが [Steelman 2015]、おそらく分子模倣と傍観者の活性化がこのプロセスで役割を果たす [Loebermann 2012]。 したがって、ワクチン接種など、感染症にかかるリスクを減らす可能性のある予防戦略を推進することが重要です。

ワクチン接種は、重篤な、時には生命を脅かす病気の一次予防のための主要な実績のあるツールであり、利用可能な最も費用対効果の高い公衆衛生対策の 1 つです。

ワクチンには、弱毒生ワクチン、不活化ワクチン、サブユニット/組換え/多糖/複合体ワクチン、トキソイド ワクチンの 4 つの主な種類があります。 生ワクチンは、弱毒化または弱毒化された病原体を使用して作られます。 これらのワクチンは高い有効性を持っていますが、生きた病原体を含むため、特に自然免疫不全または後天性免疫不全の患者では感染の潜在的なリスクがあります。 さらに、免疫された個人が生きた病原体を放出するリスクがある可能性があるため、患者の近親者への生ワクチン投与に関する懸念が提起されている[Williamson 2016]。 それどころか、他のタイプのワクチンは、免疫系に障害のある人でも安全に使用できます [www.vaccines.gov]。

イタリアでは、2017 年以前に、4 つの予防接種が子供に義務付けられていました (1939 年にジフテリア、1966 年にポリオ、1968 年に破傷風、1991 年に B 型肝炎に対して)。 予防接種の範囲が不十分なため、義務は最近、インフルエンザ菌B型、百日咳、はしか、おたふくかぜ、風疹、および新生児用の水痘に対するワクチンを追加して、10のワクチンに拡大されました. さらに、ロタウイルス、B 型および C 型の髄膜炎、小児期の肺炎球菌感染症、青年期のヒトパピローマウイルス、破傷風、ジフテリア、百日咳、インフルエンザ、肺炎球菌感染症、および帯状疱疹に対する予防接種など、さまざまな年齢で推奨されるワクチンがあります。 65 歳以上 [www.salute.gov.it]。

MS集団では、ワクチンの利用についていくつかの懸念があります。 (少なくとも一部のワクチンについては)ワクチン接種が病気の引き金になるのか、それとも感染自体が免疫系を刺激することで再発のリスクを高めるのかは不明です[Loebermann 2012]。 B 型肝炎ウイルス、破傷風、ダニ媒介性脳炎、H1N1 ウイルス、および季節性インフルエンザに対するワクチンは、少数の患者グループ (MS の非常に活動的な型) がインフルエンザまたは H1N1 ワクチン接種後の再発リスクの増加を報告したとしても、安全であると見なされます [レーバーマン 2012]。 RR-MS患者の非常に小規模なコホートで実施された単一の研究で、黄熱病の予防接種後にも再発リスクの増加が報告された[Farez 2011b]。 一方、カルメット-ゲラン菌ワクチンや、破傷風やジフテリアに対するワクチンなど、一部のワクチンでは保護的な役割が報告されている[Loebermann 2012]。 他のすべてのワクチンについては、データがありません [Mailand 2017]。

さらに、特定のDMDは、生きた弱毒微生物によって構成されるワクチンによる感染性合併症のリスクを高める可能性があります[臨床診療ガイドラインのMSC]。 弱毒生ワクチンは、酢酸グラチラマーやインターフェロンなどの免疫調節剤を投与されている患者にとって安全であると考えられていますが、最近承認された免疫抑制剤に対するこれらのワクチンの安全性に関するデータは比較的少ないです。 したがって、これらの薬剤で治療を受ける患者は、治療中および治療中止後 3 か月間は弱毒生ワクチンを避けるべきである [Cahill 2010;オレハ・ゲバラ 2014]。 さらに、重度の再発を経験しているMS患者は、増悪後4〜6週間までワクチン接種を遅らせる必要があります[National MS Society].

最後に、DMD はワクチン接種の有効性を低下させ、人々を病気にかかりやすくする可能性がありますが、公開された研究では相反する結果が示されました [Williamson 2016]。

過去 20 年間で、多発性硬化症 (MS) を治療するためのいくつかの新薬が開発されました。 最近の多発性硬化症の治療管理では、利益とリスクのバランスを取ることが決定的に重要です。 免疫機能を変更する疾患修飾薬 (DMD) の時代には、感染症の再活性化または新規獲得が大きな関連性を獲得しています。 これらの免疫活性療法の潜在的な悪影響を理解することは、さまざまな治療オプションを検討する際の意思決定プロセスの重要な部分です。 したがって、免疫抑制治療を開始する前に、自然感染とワクチン接種の両方によって誘発される免疫を含め、患者の免疫状態を知る必要があります。 患者の感染に対する感受性の知識は、治療の選択に推奨されます。

まず第一に、帯状ヘルペスウイルスに対する免疫状態を評価することは、一部の免疫抑制剤にとって義務付けられているか、他の薬に推奨されています。 水痘および帯状ヘルペスに対するワクチン接種には弱毒生ウイルスが含まれているため、免疫不全の患者はこれらのワクチンで予防接種を受けるべきではありません[Williamson 2016]。 同じ理由で、はしか、おたふくかぜ、風疹に対する予防接種は、これらの病原体が脳炎や肺炎などの深刻な合併症を引き起こす可能性があるため、感受性のある被験者に推奨される可能性があります. したがって、自然感染を経験したことがない患者では、免疫抑制薬による将来の治療の可能性を考慮して、MS 診断の直後にこれらの弱毒化生ワクチンによる予防接種を考慮する必要があるかもしれません。

さらに、一般集団および危険にさらされているグループに推奨される他の頻繁な感染性病原体に対する他のワクチンがあります: 破傷風、ジフテリア、および百日咳 (すべての人に対して 10 年ごとに追加接種が必要です)、季節性インフルエンザ、肺炎球菌、髄膜炎菌、ヘモフィルス インフルエンザ B 型 (Hib)、A 型および B 型肝炎ウイルス。 国際的な公衆衛生の推奨事項によると、高齢者グループ (通常は 65 歳以上) のすべての個人と、インフルエンザ合併症の深刻な結果のリスクが高い慢性疾患を持つ生後 6 か月以上の個人は、毎年ワクチン接種を受ける必要があります。 インフルエンザの合併症の危険因子となる病状には、多くの神経疾患のように呼吸機能を損なうあらゆる状況や、病気や治療による免疫抑制が含まれます [www.ecdc.europa.eu]。 同じ理由で、肺炎球菌ワクチンが推奨されます。感受性のある人々では、インフルエンザウイルスが肺炎連鎖球菌による感染を引き起こす可能性があるためです[www.cdc.gov]。 Hibに関しては、病原体にさらされた場合、二次免疫不全の個人が侵襲性疾患を発症するリスクがある可能性がある[Nix 2012]。 髄膜炎菌または A 型肝炎の発生の場合、または B 型肝炎のリスクがある場合、成人はワクチン接種を受けることができます [www.ecdc.europa.eu]。

考慮すべきもう1つの側面は、B型肝炎の慢性感染症の存在です。免疫抑制剤治療の前に、ウイルスDNA合成をブロックする特定の抗レトロウイルス薬を併用する必要があるためです[Orlicka 2013]。

個人の幸福へのプラスの効果は、公衆衛生への好ましい経済的影響と結びついています。 また、MS患者において、ワクチン接種は、最終的な再発やその他の重度の合併症を減らす可能性があるため、病気の負担を減らし、結果として社会的コストを減らすことができます[Rutschmann 2002]。 したがって、予防接種状況に関する知識は、MS 患者を対象としたワクチン キャンペーンの必要性を評価する政策立案者やプログラム戦略に役立つ可能性があります。

これらの考慮事項にもかかわらず、感染症にかかりやすい患者の有病率に関する利用可能なデータがないため、ワクチン接種を受けていないか、自然感染にさらされたことがない. MS の治療に使用される免疫抑制剤に関連する重篤で生命を脅かす可能性のある感染性合併症に関しては、特定のレジストリとデータベースを使用して、医薬品の承認後に感染/ワクチンの安全性データを収集および評価することをお勧めします。

MS 患者におけるほとんどのワクチンの安全性は部分的にしか調査されていないため、ワクチン接種と MS の再発との相関関係はいくつかのワクチンについてのみ仮説が立てられています。 ただし、これらの結論は少数の研究に基づいており、ほとんどが小規模な研究サンプル サイズで実施されています。 MS集団におけるワクチンの安全性に関する大量のデータが不足しているため、明確な推奨事項を提供することはできません.

この研究の最初の目的は、最も頻繁にワクチンで予防可能なウイルスおよび細菌感染症に関して、MS患者の大規模な多中心コホートにおいて、自然感染症またはワクチンへの過去の曝露による予防接種状況に関する履歴データを収集することです。

2 番目の目的は、成人期に使用されるワクチンが、MS の炎症性活動の決定/悪化、および疾患の進行における潜在的な役割を評価することです。 特に、A型およびB型肝炎、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘、ジフテリア、百日咳、季節性インフルエンザ、帯状疱疹ウイルス、髄膜炎菌および肺炎球菌に対するワクチン接種が考慮されます。 これらの伝染病に加えて、破傷風ワクチンは、このワクチン接種率が高いため含まれます。 MSの活動と進行は、ワクチン接種から6か月以内の再発の発生を評価し、研究期間中の年間再発率とその傾向を使用して評価されます。

研究デザイン このプロジェクトは、3 年間の観察研究、遡及研究、前向き研究です。 目的 1: 自然感染症またはワクチンへの過去の曝露による予防接種状況に関する多施設横断研究が、MS 患者コホートで実施されます。 サブ分析は、性別、登録時の患者の年齢、臨床発症からの疾患期間、障害、現在/過去のDMD、出生地および居住地域、ワクチンの種類、自己免疫/免疫介在性を特に考慮した併存疾患によって層別化されますおよび/または感染症。 イタリア北部、中部、南部の 25 の MS センターが研究サイトを代表します。

目的 2: 成人期に使用されるワクチンが、MS の炎症活動の決定/悪化、および疾患の進行に及ぼす潜在的な役割は、すべての MS コホートを対象とした自己管理のケース シリーズ研究によって実施されます。 「ケース」は、ワクチン投与後 2 か月のリスク期間中および 6 か月の延長リスク期間中に少なくとも 1 回の確認された再発が発生した場合、「暴露された」と定義されます。それ以外の場合は公開されません [Galeotti 2013]。