Immuniseringsstatus och säkerhet för vacciner hos italienska MS-patienter

De olika tillgängliga behandlingarna för MS påverkar immunsystemet på olika sätt och kan därför leda till specifika infektionsrisker. Immunmodulerande terapier har ingen inverkan på infektionsriskerna [Cahill 2010; Winkelmann 2016], kan de senaste läkemedlen med immunsuppressiv aktivitet öka personer med MS sårbarhet för infektioner [Löbermann 2012; Olsson 2014]. MS-patienter screenas rutinmässigt för latenta eller aktiva infektioner innan de påbörjar några sjukdomsmodifierande läkemedel (DMD). Specifika smittämnen bör utvärderas för varje andra linje [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. En annan orsak till ökad mottaglighet för infektioner hos MS-patienter är funktionshinder: patienter har en större risk för allvarliga och dödliga infektioner på grund av MS-relaterade funktionsbegränsningar som lungproblem och dysfunktioner i urinblåsan och tarmen [Montgomery 2013; Nelson 2015]. Dessutom finns det konsekventa bevis för att exacerbationer kan vara en konsekvens av infektionssjukdomar, såsom bakteriella infektioner i urinvägarna, virala luftvägssjukdomar eller gastroenterit, med en dubbelt ökad risk för återfall efter infektion [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermann 2012; Williamson 2015]. I sådana fall är mekanismerna bakom återfall inte helt klarlagda [Steelman 2015], men förmodligen spelar molekylär mimik och åskådaraktivering en roll i denna process [Loebermann 2012]. Därför är det viktigt att främja alla förebyggande strategier som kan minska risken för att få infektioner, såsom vaccination.

Vaccination är det främsta beprövade verktyget för primär prevention av allvarliga och ibland livshotande sjukdomar och en av de mest kostnadseffektiva folkhälsoåtgärderna som finns.

Det finns fyra huvudtyper av vacciner: levande försvagade vacciner, inaktiverade vacciner, subenhets-/rekombinant-/polysackarid-/konjugatvacciner och toxoidvacciner. Levande vacciner tillverkas med hjälp av en försvagad eller försvagad form av patogenen. Dessa vacciner har en hög effektivitet men, som innehåller en levande patogen, har de en potentiell risk för infektion, särskilt hos patienter med en naturlig eller förvärvad immunbrist. Vidare har farhågor om administrering av levande vaccin till nära familjemedlemmar till patienter väckts, eftersom det kan finnas risk för att immuniserade individer frisätter de levande patogenerna [Williamson 2016]. Tvärtom, de andra typerna av vacciner kan säkert användas av personer med nedsatt immunförsvar [www.vaccines.gov].

I Italien före 2017 var 4 vaccinationer obligatoriska för barn (mot difteri från 1939, polio från 1966, stelkramp från 1968 och hepatit B från 1991), medan flera andra endast rekommenderades. På grund av otillräcklig immuniseringstäckning har skyldigheten nyligen utökats till 10 vacciner, och de mot Haemophilus influenzae typ B, pertussis, mässling, påssjuka, röda hund och varicella för nyfödda tillkommer. Dessutom finns det andra rekommenderade vacciner i olika åldrar, det vill säga vaccination mot rotavirus, meningit B och C, pneumokocksjukdom i barndomen, mot humant papillomvirus hos ungdomar och mot stelkramp, difteri, pertussis, influensa, pneumokocksjukdom och herpes zoster för de som är 65 år och äldre [www.salute.gov.it].

I MS-populationen finns det vissa farhågor om användningen av vacciner. Det är oklart (åtminstone för vissa vacciner) om vaccinationer kan utlösa sjukdomen eller öka risken för återfall på grund av stimuleringen av immunförsvaret, eftersom infektionerna själva [Loebermann 2012]. Vaccinerna mot hepatit B-virus, stelkramp, fästingburen encefalit, H1N1-virus och säsongsinfluensa anses säkra, även om små grupper av patienter (med en mycket aktiv form av MS) rapporterar en ökad risk för återfall efter influensa eller H1N1-vaccin [ Loebermann 2012]. En ökad risk för återfall rapporterades även efter immunisering mot gula febern i en enda studie utförd i en mycket liten kohort av RR-MS-patienter [Farez 2011b]. Å andra sidan rapporteras en skyddande roll för vissa vacciner, till exempel för bacillus Calmette-Guérin-vaccin, och för vacciner mot stelkramp och difteri [Loebermann 2012]. För alla andra vacciner finns inga data tillgängliga [Mailand 2017].

Dessutom kan specifika DMD öka risken för infektiösa komplikationer från vacciner som består av levande försvagade mikroorganismer [MSC för riktlinjer för klinisk praxis]. Levande försvagade vacciner anses säkra för patienter som får ett immunmodulerande medel som glatirameracetat eller interferon, men det finns relativt få data om säkerheten för dessa vacciner för de mer nyligen godkända immunsuppressiva medlen. Därför bör patienter som behandlas med dessa läkemedel undvika levande försvagade vacciner under behandlingen och under en period av 3 månader efter avslutad behandling [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Dessutom bör MS-patienter som upplever ett allvarligt skov skjuta upp vaccinationen till 4-6 veckor efter exacerbationen [National MS Society].

Slutligen kan DMD minska effekten av vaccination och göra människor mottagliga för sjukdomar, men de publicerade studierna visade motstridiga resultat [Williamson 2016].

Flera nya läkemedel har utvecklats för att behandla multipel skleros (MS) under de senaste 2 decennierna. Att balansera nytta och risk i den senaste MS-behandlingen är avgörande. I eran av sjukdomsmodifierande läkemedel (DMD), som förändrar immunfunktionen, blir reaktiveringen eller de novo förvärvet av infektionssjukdomar stor relevans. Förståelsen av de potentiella negativa effekterna av dessa immunologiskt aktiva terapier är en viktig del av beslutsprocessen när man väger olika behandlingsalternativ. Följaktligen, innan man påbörjar en immunsuppressiv behandling, är det nödvändigt att känna till patienternas immuniseringsstatus, inklusive immunitet framkallad både av naturliga infektioner och vaccinationer. Kunskapen om känslighet för infektioner hos patienter rekommenderas för terapeutiskt val.

Först och främst är det obligatoriskt för vissa immunsuppressiva läkemedel, eller föreslagna för andra, att bedöma immuniseringsstatusen mot herpes zoster-virus, eftersom reaktiveringen av denna sjukdom kan vara allvarlig. Vaccinationer mot varicella och herpes zoster innehåller det levande försvagade viruset, så immunförsvagade patienter bör inte immuniseras med dessa vacciner [Williamson 2016]. Av samma anledning kan immunisering mot mässling, påssjuka och röda hund rekommenderas hos känsliga personer eftersom dessa patogener kan utlösa allvarliga komplikationer, såsom hjärninflammation och lunginflammation. Hos patienter som aldrig haft naturliga infektioner kan det därför vara nödvändigt att ta hänsyn till immunisering med dessa levande försvagade vacciner strax efter MS-diagnos, med tanke på en eventuell framtida behandling med ett immunsuppressivt läkemedel.

Dessutom finns det andra vacciner mot andra frekventa infektionsämnen som rekommenderas för den allmänna befolkningen och för riskgrupper: stelkramp, difteri och kikhosta (som kräver en boosterdos vart tionde år för alla personer), säsongsinfluensa, pneumokocker, meningokocker, Haemophilus influenzae typ B (Hib), hepatit A- och B-virus. Enligt de internationella folkhälsorekommendationerna måste alla individer i de äldre åldersgrupperna (vanligtvis över 65 år) och de från 6 månaders ålder med en kronisk sjukdom med ökad risk för allvarliga utfall av influensakomplikationer vaccineras varje år. De medicinska tillstånd som kan representera en riskfaktor för influensakomplikationer inkluderar alla situationer som äventyrar andningsfunktionerna, som vid många neurologiska störningar, och immunsuppression på grund av sjukdom eller behandling [www.ecdc.europa.eu]. Av samma skäl rekommenderas pneumokockvaccinet eftersom influensavirus hos känsliga personer kan utlösa en infektion av Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. När det gäller Hib kan individer med sekundär immunbrist löpa risk att utveckla invasiv sjukdom om de exponeras för patogenen [Nix 2012]. Vid utbrott av meningokocker eller hepatit A, eller vid risk för hepatit B, kan vuxna vaccineras [www.ecdc.europa.eu].

En annan aspekt att ta hänsyn till är förekomsten av hepatit B kroniska infektioner, eftersom den immunsuppressiva behandlingen måste föregås och åtföljas av ett specifikt antiretroviralt läkemedel som blockerar den virala DNA-syntesen [Orlicka 2013].

Den positiva effekten på individens välbefinnande är kopplad till en gynnsam ekonomisk påverkan på folkhälsan. Även hos patienter med MS kan vaccination minska sjukdomsbördan och följaktligen de sociala kostnaderna, eftersom det kan minska eventuella skov eller andra allvarliga komplikationer [Rutschmann 2002]. Därför kan kunskapen om immuniseringsstatus hjälpa beslutsfattare och programstrategier att bedöma behovet av en vaccinkampanj riktad till MS-patienter.

Trots dessa överväganden finns det inga tillgängliga data om förekomsten av patienter som är mottagliga för infektioner, därför ovaccinerade eller personer som aldrig exponerats för naturliga infektioner. När det gäller de allvarliga och potentiellt livshotande infektionskomplikationerna i samband med de immunsuppressiva medel som används för att behandla MS, rekommenderas användning av specifika register och databaser för att samla in och utvärdera infektions-/vaccinsäkerhetsdata efter läkemedelsgodkännande.

Säkerheten för de flesta vacciner hos MS-patienter har endast delvis undersökts, så att ett samband mellan vaccination och MS-återfall endast har antagits för vissa vacciner. Dessa slutsatser är dock baserade på få studier, mestadels utförda på små urvalsstorlekar. Bristen på stora mängder data om vaccinets säkerhet i MS-populationen utesluter möjligheten att ge tydliga rekommendationer.

Det första syftet med studien är att samla in historiska data om immuniseringsstatus, på grund av tidigare exponering för naturliga infektionssjukdomar eller vacciner, i en stor multicentrisk kohort av MS-patienter med avseende på de vanligaste vaccinförebyggbara virus- och bakterieinfektionerna.

Det andra syftet är att bedöma den potentiella rollen av vacciner som används i vuxen ålder för att fastställa/förvärra MS-inflammatorisk aktivitet, såväl som i sjukdomsprogression. I synnerhet kommer eventuell vaccination mot hepatit A och B, mässling, påssjuka, röda hund, varicella, difteri, pertussis, säsongsinfluensa, herpes zoster-virus, meningokock- och pneumokockbakterier att övervägas. Förutom dessa smittsamma sjukdomar kommer stelkrampsvaccinet att inkluderas på grund av den höga täckningen av denna vaccination. MS-aktivitet och progression kommer att bedömas genom att utvärdera förekomsten av återfall inom 6 månader från vaccination och med hjälp av den årliga återfallsfrekvensen och dess trend under studieperioden.

STUDIEDESIGN Projektet är en 3-årig observations-, retro- och prospektiv studie. Mål 1: Multicenter tvärsnittsstudie om immuniseringsstatus, på grund av tidigare exponering för naturliga infektionssjukdomar eller vacciner, kommer att genomföras i en MS-patientkohort. Delanalyser kommer att stratifieras efter kön, patientens ålder vid tidpunkten för inskrivningen, sjukdomslängd från kliniskt debut, funktionsnedsättning, nuvarande/tidigare DMD, geografiskt område för födelse och hemvist, typ av vaccin, samsjuklighet med särskilt hänsyn till autoimmun/immun medierad och/eller infektionssjukdomar. 25 MS-centra från norra, centrala och södra Italien kommer att representera studieplatserna.

Syfte 2: Den potentiella rollen för vacciner som används i vuxen ålder för att bestämma/förvärra MS-inflammatorisk aktivitet, samt för sjukdomsprogression, kommer att genomföras med hjälp av en självkontrollerad fallseriestudie över hela MS-kohorten. Ett "fall" definieras som "exponerat" om minst ett bekräftat återfall inträffade under riskperioden på 2 månader och under den förlängda riskperioden på 6 månader efter vaccinadministrering; och inte exponeras på annat sätt [Galeotti 2013].