Immunisatiestatus en veiligheid van vaccins bij Italiaanse MS-patiënten

De verschillende beschikbare behandelingen voor MS beïnvloeden het immuunsysteem op verschillende manieren en kunnen daarom leiden tot specifieke infectierisico's. Terwijl immunomodulerende therapieën geen invloed hebben op infectierisico's [Cahill 2010; Winkelmann 2016] zouden de meest recente geneesmiddelen met immunosuppressieve werking personen met MS kwetsbaarder kunnen maken voor infecties [Löbermann 2012; Olson 2014]. MS-patiënten worden routinematig gescreend op latente of actieve infecties voordat ze met ziektemodificerende medicijnen (DMD's) beginnen. Voor elke tweede lijn moeten specifieke infectieuze agentia worden beoordeeld [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Een andere oorzaak van verhoogde vatbaarheid voor infecties bij MS-patiënten is invaliditeit: patiënten hebben een groter risico op ernstige en dodelijke infecties door MS-gerelateerde functionele beperkingen zoals longproblemen en blaas- en darmdisfuncties [Montgomery 2013; Nelson2015]. Bovendien is er consistent bewijs dat exacerbaties een gevolg kunnen zijn van infectieziekten, zoals bacteriële infecties van de urinewegen, virale luchtwegaandoeningen of gastro-enteritis, met een verdubbeling van het risico op terugval na infectie [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermann2012; Williamson 2015]. In dat geval worden de mechanismen die ten grondslag liggen aan terugvallen niet volledig begrepen [Steelman 2015], maar waarschijnlijk spelen moleculaire nabootsing en activering van omstanders een rol in dit proces [Loebermann 2012]. Daarom is het belangrijk om elke preventiestrategie te promoten die het risico op het oplopen van infecties kan verminderen, zoals vaccinatie.

Vaccinatie is het belangrijkste beproefde instrument voor primaire preventie van ernstige en soms levensbedreigende ziekten en een van de meest kosteneffectieve volksgezondheidsmaatregelen die er zijn.

Er zijn 4 hoofdtypen vaccins: levend verzwakte vaccins, geïnactiveerde vaccins, subunit/recombinant/polysaccharide/conjugaatvaccins en toxoïdvaccins. Levende vaccins worden gemaakt met behulp van een verzwakte of verzwakte vorm van de ziekteverwekker. Deze vaccins hebben een hoge werkzaamheid, maar omdat ze een levend pathogeen bevatten, vormen ze een potentieel risico op infectie, vooral bij patiënten met een natuurlijke of verworven immunodeficiëntie. Verder zijn er zorgen geuit over de toediening van levende vaccins aan naaste familieleden van patiënten, aangezien het risico bestaat dat geïmmuniseerde individuen de levende ziekteverwekkers vrijgeven [Williamson 2016]. Integendeel, de andere soorten vaccins kunnen veilig worden gebruikt door personen met een verzwakt immuunsysteem [www.vaccines.gov].

In Italië waren vóór 2017 4 vaccinaties verplicht voor kinderen (tegen difterie vanaf 1939, polio vanaf 1966, tetanus vanaf 1968 en hepatitis B vanaf 1991), terwijl enkele andere alleen werden aanbevolen. Vanwege een ontoereikende immunisatiedekking werd de verplichting onlangs uitgebreid tot 10 vaccins, waarbij die tegen Haemophilus influenzae type B, kinkhoest, mazelen, bof, rubella en varicella voor pasgeborenen werden toegevoegd. Daarnaast zijn er andere aanbevolen vaccins voor verschillende leeftijden, d.w.z. vaccinatie tegen rotavirus, meningitis B en C, pneumokokkenziekte bij kinderen, tegen humaan papillomavirus bij adolescenten en tegen tetanus, difterie, kinkhoest, griep, pneumokokkenziekte en herpes zoster voor personen van 65 jaar en ouder [www.salute.gov.it].

Bij de MS-populatie zijn er enige zorgen over het gebruik van vaccins. Het is (althans voor sommige vaccins) onduidelijk of vaccinaties de ziekte kunnen uitlokken of het risico op terugval vergroten door de stimulering van het immuunsysteem, net als de infecties zelf [Loebermann 2012]. De vaccins tegen hepatitis B-virus, tetanus, tekenencefalitis, H1N1-virus en seizoensgriep worden als veilig beschouwd, ook al melden kleine groepen patiënten (met een zeer actieve vorm van MS) een verhoogd risico op terugval na griep- of H1N1-vaccinatie [ Loeberman 2012]. Een verhoogd risico op recidieven werd ook gemeld na immunisatie tegen gele koorts in een enkele studie uitgevoerd in een zeer klein cohort van RR-MS-patiënten [Farez 2011b]. Anderzijds wordt voor sommige vaccins een beschermende rol gerapporteerd, bijvoorbeeld voor het bacillus Calmette-Guérin-vaccin, en voor vaccins tegen tetanus en difterie [Loebermann 2012]. Van alle andere vaccins zijn geen gegevens beschikbaar [Mailand 2017].

Bovendien kunnen specifieke DMD's het risico op infectieuze complicaties verhogen door vaccins die zijn samengesteld uit levend verzwakte micro-organismen [MSC voor klinische praktijkrichtlijnen]. Levende verzwakte vaccins worden als veilig beschouwd voor patiënten die een immunomodulator zoals glatirameeracetaat of interferon krijgen, maar er zijn relatief weinig gegevens over de veiligheid van deze vaccins voor de meer recentelijk goedgekeurde immunosuppressiva. Daarom moeten patiënten die met deze geneesmiddelen worden behandeld levende verzwakte vaccins vermijden tijdens de behandeling en gedurende een periode van 3 maanden na stopzetting van de behandeling [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Bovendien dienen MS-patiënten die een ernstige terugval krijgen de vaccinatie uit te stellen tot 4-6 weken na de exacerbatie [Nationale MS-vereniging].

Ten slotte zouden DMD's de werkzaamheid van vaccinatie kunnen verminderen, waardoor mensen vatbaarder worden voor ziekten, maar de gepubliceerde onderzoeken lieten tegenstrijdige resultaten zien [Williamson 2016].

In de afgelopen 2 decennia zijn er verschillende nieuwe medicijnen ontwikkeld om multiple sclerose (MS) te behandelen. Het afwegen van voordelen en risico's in de recente behandeling van MS is doorslaggevend. In het tijdperk van ziektemodificerende medicijnen (DMD's), die de immuunfunctie veranderen, wint de reactivering of de novo verwerving van infectieziekten aan grote relevantie. Het begrijpen van de mogelijke nadelige effecten van deze immunologisch actieve therapieën is een belangrijk onderdeel van het besluitvormingsproces bij het wegen van verschillende behandelingsopties. Bijgevolg is het, voorafgaand aan het starten van een behandeling met immunosuppressiva, noodzakelijk om de immunisatiestatus van patiënten te kennen, inclusief immuniteit die zowel door natuurlijke infecties als door vaccinaties wordt opgewekt. De kennis van de vatbaarheid voor infecties van patiënten wordt aanbevolen voor de therapeutische keuze.

Ten eerste is het voor sommige immunosuppressiva verplicht, of voor andere aanbevolen, om de immunisatiestatus tegen het herpes zoster-virus te beoordelen, omdat de reactivering van deze ziekte ernstig kan zijn. Vaccinaties tegen varicella en herpes zoster bevatten het levend verzwakte virus, dus immuungecompromitteerde patiënten mogen niet met deze vaccins worden geïmmuniseerd [Williamson 2016]. Om dezelfde reden zou de immunisatie tegen mazelen, bof en rubella kunnen worden aanbevolen bij gevoelige personen, omdat deze pathogenen ernstige complicaties kunnen veroorzaken, zoals encefalitis en longontsteking. Bij patiënten die nooit natuurlijke infecties hebben gehad, kan het daarom nodig zijn om kort na de MS-diagnose rekening te houden met immunisatie met deze levend verzwakte vaccins, met het oog op een mogelijke toekomstige behandeling met een immunosuppressivum.

Daarnaast zijn er andere vaccins tegen andere veel voorkomende infectieuze agentia die worden aanbevolen voor de algemene bevolking en voor risicogroepen: tetanus, difterie en kinkhoest (waarvoor alle personen om de 10 jaar een herhalingsdosis nodig hebben), seizoensgriep, pneumokokken, meningokokken, Haemophilus influenzae type B (Hib), hepatitis A- en B-virus. Volgens de internationale volksgezondheidsaanbevelingen moeten alle personen in de oudere leeftijdsgroepen (meestal ouder dan 65 jaar) en personen vanaf de leeftijd van 6 maanden met een chronische ziekte met een verhoogd risico op ernstige gevolgen van griepcomplicaties, elk jaar worden gevaccineerd. De medische aandoeningen die een risicofactor kunnen vormen voor griepcomplicaties omvatten elke situatie die de ademhalingsfuncties aantast, zoals bij veel neurologische aandoeningen, en immunosuppressie als gevolg van ziekte of behandeling [www.ecdc.europa.eu]. Om dezelfde redenen wordt het pneumokokkenvaccin aanbevolen, omdat het griepvirus bij daarvoor gevoelige personen een infectie met Streptococcus pneumoniae kan veroorzaken [www.cdc.gov]. Wat Hib betreft, kunnen personen met een secundaire immunodeficiëntie het risico lopen om een ​​invasieve ziekte te ontwikkelen als ze worden blootgesteld aan de ziekteverwekker [Nix 2012]. Bij uitbraak van meningokokken of hepatitis A, of bij risico op hepatitis B, kunnen volwassenen worden gevaccineerd [www.ecdc.europa.eu].

Een ander aspect waarmee rekening moet worden gehouden, is de aanwezigheid van chronische hepatitis B-infecties, aangezien de immunosuppressieve behandeling moet worden voorafgegaan en begeleid door een specifiek antiretroviraal geneesmiddel dat de virale DNA-synthese blokkeert [Orlicka 2013].

Het positieve effect op het individuele welzijn gaat gepaard met een gunstig economisch effect op de volksgezondheid. Ook bij patiënten met MS zou vaccinatie de ziektelast en daarmee de maatschappelijke kost kunnen verminderen, aangezien het eventuele terugvallen of andere ernstige complicaties zou kunnen verminderen [Rutschmann 2002]. Daarom zou de kennis van de immunisatiestatus beleidsmakers en programmastrategieën kunnen helpen bij het beoordelen van de noodzaak van een vaccinatiecampagne gericht op MS-patiënten.

Ondanks deze overwegingen zijn er geen gegevens beschikbaar over de prevalentie van patiënten die vatbaar zijn voor infecties, dus niet-gevaccineerde patiënten of mensen die nooit zijn blootgesteld aan natuurlijke infecties. Met betrekking tot de ernstige en mogelijk levensbedreigende infectieuze complicaties die gepaard gaan met de immunosuppressiva die worden gebruikt om MS te behandelen, is het raadzaam om na goedkeuring van het geneesmiddel specifieke registers en databases te gebruiken voor het verzamelen en evalueren van infectie-/vaccinveiligheidsgegevens.

De veiligheid van de meeste vaccins bij MS-patiënten is slechts gedeeltelijk onderzocht, zodat slechts voor enkele vaccins een verband tussen vaccinatie en MS-recidieven werd verondersteld. Deze conclusies zijn echter gebaseerd op enkele onderzoeken, meestal uitgevoerd op kleine onderzoekssteekproeven. Het ontbreken van grote hoeveelheden gegevens over de vaccinveiligheid bij de MS-populatie sluit de mogelijkheid uit om duidelijke aanbevelingen te doen.

Het eerste doel van de studie is het verzamelen van historische gegevens over de immunisatiestatus, als gevolg van eerdere blootstelling aan natuurlijke infectieziekten of vaccins, in een groot multicentrisch cohort van MS-patiënten met betrekking tot de meest voorkomende vaccin-vermijdbare virale en bacteriële infecties.

Het tweede doel is het beoordelen van de potentiële rol van vaccins die op volwassen leeftijd worden gebruikt bij het bepalen/verergeren van MS-ontstekingsactiviteit, evenals bij ziekteprogressie. In het bijzonder zal elke vaccinatie tegen hepatitis A en B, mazelen, bof, rubella, waterpokken, difterie, kinkhoest, seizoensgriep, herpes zoster-virus, meningokokken- en pneumokokkenbacteriën worden overwogen. Naast deze overdraagbare ziekten zal het tetanusvaccin worden opgenomen vanwege de hoge dekkingsgraad van deze vaccinatie. MS-activiteit en -progressie zullen worden beoordeeld door het optreden van terugval binnen 6 maanden na vaccinatie te evalueren en aan de hand van het jaarlijkse terugvalpercentage en de trend ervan tijdens de onderzoeksperiode.

ONDERZOEKSOPZET Het project is een observatie-, retro- en prospectieve studie van 3 jaar. Doel 1: Multicenter cross-sectioneel onderzoek naar de immunisatiestatus, als gevolg van eerdere blootstelling aan natuurlijke infectieziekten of vaccins, zal worden uitgevoerd in een cohort van MS-patiënten. Subanalyses zullen worden gestratificeerd op basis van geslacht, leeftijd van de patiënt op het moment van inschrijving, ziekteduur vanaf klinisch begin, invaliditeit, huidige/verleden DMD's, geografisch geboorte- en verblijfsgebied, type vaccin, comorbiditeit met speciale aandacht voor auto-immuun-/immuungemedieerde en/of infectieziekten. 25 MS-centra uit Noord-, Midden- en Zuid-Italië zullen de onderzoekslocaties vertegenwoordigen.

Doel 2: De potentiële rol van vaccins die op volwassen leeftijd worden gebruikt bij het bepalen/verergeren van ontstekingsactiviteit bij MS, en bij ziekteprogressie zal worden uitgevoerd door middel van een zelfgecontroleerde case-serie-studie over het hele MS-cohort. Een 'geval' wordt gedefinieerd als 'blootgesteld' als er ten minste één bevestigde terugval is opgetreden tijdens de risicoperiode van 2 maanden en tijdens de verlengde risicoperiode van 6 maanden na toediening van het vaccin; en niet anderszins blootgesteld [Galeotti 2013].